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癌症是对人们健康的严重威胁，而化学疗法仍然是最有效的临床治疗方法之一。众所周知，小分子化学治疗剂一般具有水溶性差，靶向性差，生物利用效率低，毒性和副作用高以及耐药性等问题，从而使得其在临床上的应用受到限制。目前，铂类的金属抗癌药物已经成为治疗癌症中必不可少的角色。据统计，顺铂或者顺铂类药物参与的化疗方案占到了约全部治疗方案的70%～80%。然而，严重的神经毒性、肾毒性、先天或后天获得的耐药性使其治疗效果无法达到预期。
近年来，联合化疗正在逐步替代顺铂单一用药方案用于癌症的治疗。与单药方案比较，通过使用不同治疗机理的化疗药物的联合化疗，它们可以作用于肿瘤组织细胞的不同的分子靶标，从而最大限度地发挥药物的治疗作用。减少了单一药物的药物剂量和单一药物的长期服用从而增加地副作用的可能性；甚至一定程度地逆转耐药性。所以，联合化疗是一种非常有吸引力的化疗手段。然而，联合化疗也存在靶向性弱、体内分布广、体内代谢快、生物利用率低等问题。众所周知，小分子的化疗药物与高分子的纳米药物相比较有许多劣势，高分子具有诸多优势，比如，它们能够加快难溶性药物在血液中的溶解，保护药物不被提前降解，能够增加药物进入血液在其中的循环时间，改善药物的药代动力学和组织分布情况，利用“EPR效应”来提高抗癌药物在肿瘤组织的累积等。因此，高分子纳米药物和联合化疗相结合的高分子纳米联合药物控制释放体系更具研究意义和临床应用前景。基于此本论文主要包括下面两个部分：
（1）通过合理设计，将Pt(Ⅳ)前药和阿霉素(DOX)共价键合到氧化葡聚糖(oDex)上合成了一种新型的酸性、还原双敏感的葡聚糖双药聚合物前药(oDex-g-Pt+DOX)。Pt(Ⅳ)前药和DOX分别通过酯化反应和席夫碱反应进行键合。oDex-g-Pt+DOX能够在水溶液中自发组装成粒径大小约为180nm的纳米颗粒。通过光学实验、DLS分析、TEM测量和体外药物释放实验研究了所制备的纳米粒子(oDex-g-Pt+DOX NPs)在酸性和还原性(GSH)环境下的降解行为和药物释放行为。宫颈癌HeLa细胞能够通过内吞的方式对oDex-g-Pt+DOX NPs进行有效的细胞摄取。此外，随着时间的延长，oDex-g-Pt+DOX NPs的体外抗癌活性与单纯顺铂+阿霉素组合(Cis+DOX)相当。更重要的是，oDex-g-Pt+DOX NPs在耐顺铂的肺癌A549细胞中表现出显著的逆转顺铂耐药的能力。利用肿瘤酸性和还原性的微环境，这种新型的聚合物-双药键合物纳米药物体系是一种有前途的、有效的联合化疗纳米药物体系。
（2）通过合理设计，将Pt(Ⅳ)前药和具有聚集诱导发光效应的四苯基乙烯单元首先进行共聚，形成疏水链段后然后接枝到亲水性的聚乙二醇，构建良好生物相容性、多功能的三嵌端共聚物。合成制备的聚合物前药（PtAIECP）使其可以实现用来进行荧光成像，也可以用来进行抗肿瘤的目的，利用四苯基乙烯的荧光成像功能可以实时监测追踪其去向。由于实现联合化疗的目的，接下来把阿霉素（DOX）物理负载入上述聚合物前药（PtAIECP）中，制备的纳米材料（PtAIECP+DOX）经过证实依然是一个胶束结构，TPE分子的能量经过荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)转移到DOX上，导致TPE荧光呈关闭状态。然而，基于肿瘤细胞内部还原性的微环境，聚合物主链上的四价铂会被还原为活性二价铂，聚合物主链破坏，包裹的DOX进一步释放出来，TPE的荧光会得以恢复。该多功能纳米药物体系PtAIECP+DOX可用于生物成像，对药物的释放行为进行实时追踪，同时铂药与DOX能够协同发挥抗肿瘤的作用，降低了系统毒性。
近年来，联合化疗正在逐步替代顺铂单一用药方案用于癌症的治疗。与单药方案比较，通过使用不同治疗机理的化疗药物的联合化疗，它们可以作用于肿瘤组织细胞的不同的分子靶标，从而最大限度地发挥药物的治疗作用。减少了单一药物的药物剂量和单一药物的长期服用从而增加地副作用的可能性；甚至一定程度地逆转耐药性。所以，联合化疗是一种非常有吸引力的化疗手段。然而，联合化疗也存在靶向性弱、体内分布广、体内代谢快、生物利用率低等问题。众所周知，小分子的化疗药物与高分子的纳米药物相比较有许多劣势，高分子具有诸多优势，比如，它们能够加快难溶性药物在血液中的溶解，保护药物不被提前降解，能够增加药物进入血液在其中的循环时间，改善药物的药代动力学和组织分布情况，利用“EPR效应”来提高抗癌药物在肿瘤组织的累积等。因此，高分子纳米药物和联合化疗相结合的高分子纳米联合药物控制释放体系更具研究意义和临床应用前景。基于此本论文主要包括下面两个部分：
（1）通过合理设计，将Pt(Ⅳ)前药和阿霉素(DOX)共价键合到氧化葡聚糖(oDex)上合成了一种新型的酸性、还原双敏感的葡聚糖双药聚合物前药(oDex-g-Pt+DOX)。Pt(Ⅳ)前药和DOX分别通过酯化反应和席夫碱反应进行键合。oDex-g-Pt+DOX能够在水溶液中自发组装成粒径大小约为180nm的纳米颗粒。通过光学实验、DLS分析、TEM测量和体外药物释放实验研究了所制备的纳米粒子(oDex-g-Pt+DOX NPs)在酸性和还原性(GSH)环境下的降解行为和药物释放行为。宫颈癌HeLa细胞能够通过内吞的方式对oDex-g-Pt+DOX NPs进行有效的细胞摄取。此外，随着时间的延长，oDex-g-Pt+DOX NPs的体外抗癌活性与单纯顺铂+阿霉素组合(Cis+DOX)相当。更重要的是，oDex-g-Pt+DOX NPs在耐顺铂的肺癌A549细胞中表现出显著的逆转顺铂耐药的能力。利用肿瘤酸性和还原性的微环境，这种新型的聚合物-双药键合物纳米药物体系是一种有前途的、有效的联合化疗纳米药物体系。
（2）通过合理设计，将Pt(Ⅳ)前药和具有聚集诱导发光效应的四苯基乙烯单元首先进行共聚，形成疏水链段后然后接枝到亲水性的聚乙二醇，构建良好生物相容性、多功能的三嵌端共聚物。合成制备的聚合物前药（PtAIECP）使其可以实现用来进行荧光成像，也可以用来进行抗肿瘤的目的，利用四苯基乙烯的荧光成像功能可以实时监测追踪其去向。由于实现联合化疗的目的，接下来把阿霉素（DOX）物理负载入上述聚合物前药（PtAIECP）中，制备的纳米材料（PtAIECP+DOX）经过证实依然是一个胶束结构，TPE分子的能量经过荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)转移到DOX上，导致TPE荧光呈关闭状态。然而，基于肿瘤细胞内部还原性的微环境，聚合物主链上的四价铂会被还原为活性二价铂，聚合物主链破坏，包裹的DOX进一步释放出来，TPE的荧光会得以恢复。该多功能纳米药物体系PtAIECP+DOX可用于生物成像，对药物的释放行为进行实时追踪，同时铂药与DOX能够协同发挥抗肿瘤的作用，降低了系统毒性。