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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的痴呆病,临床主要表现为进行性认知功能下降和近期记忆障碍,目前尚无有效的治疗方法。其脑内的主要病理改变为:神经元外β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积形成老年斑(Senile plaque,SP)、神经元内神经原纤维缠结(Neurofibral tangle,NFT)和神经元及突触(Synapsis)丢失。突触是神经元间进行信号传递的重要结构,在AD动物模型和病人脑内,突触的丢失是与认知损害更密切相关的证据,并且比SP、NFT和神经元丢失发生更早。因此,突触的功能异常和突触丢失被广泛认为是认知损害的细胞机制。树突棘是形成兴奋性突触的主要结构,其在AD发病过程中的形态病理改变与突触的丢失和功能障碍密切相关。前期我们研究发现,APP/PS1小鼠脑内Aβ积聚可以引起海马锥体细胞树突棘密度降低,并呈年龄依赖性关系。但是,Aβ过度产生引起的树突棘形态学病理改变的细胞与分子机制仍未清楚。本研究拟在前期工作基础上,综合采用免疫荧光、Western blot和RT-PCR等形态学与分子生物学技术手段,系统检测APP/PS1小鼠发育过程中海马锥体细胞树突棘内Cofilin、LIMK1等一些可能调控其病理改变的蛋白的表达,旨在阐明AD发病过程中Aβ过量产生引起年龄依赖的树突棘病理改变的分子机制。结果发现:(1)与野生型小鼠相比,免疫荧光和Western blot结果均显示3月龄、9月龄和12月龄APP/PS1小鼠海马CA1区和脑内pCofilin蛋白水平显著升高(P<0.01),但6月龄略有降低(P<0.05),需要进一步确认。(2)与野生型小鼠相比,免疫荧光结果显示3月龄、9月龄和12月龄的APP/PS1小鼠海马CA1区pLIMK1是升高的(P<0.01),而6月龄略有降低,未有统计学意义(P>0.05),有趣的是这与pCofilin的表达规律相似,也提示对于APP/PS1小鼠脑衰老进程中,可能6月龄左右是一个转折点,有待进一步分析。但Western blot结果与免疫荧光结果不太一致,可能是与检测部位不同有关。(3)在野生型和AD小鼠脑发育过程中都会出现年龄依赖的Cofilin磷酸化水平的增高,提示衰老和AD中Cofilin的磷酸化水平趋势与树突棘形态病理改变有密切相关性。综合以上结果表明:LIMK1的磷酸化(激活)和Cofilin的磷酸化(失活)参与了APP/PS1小鼠脑发育过程中海马神经元树突棘病理改变的调控;pCofilin可能是一个链接衰老到AD的分子机制的新靶点。其成果为人们认清AD病人进行性认知障碍的成因提供了有价值的形态学基础,并为以树突棘或Cofilin为靶点的AD药物研发提供参考。