【摘 要】
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目的探讨FTY-720（Fingolimod,芬戈莫德）通过自噬信号途径调控肺纤维化的作用及作用机制。方法在体内实验中,将80只清洁级雄性Balb/c小鼠随机均分为:生理盐水对照组（Control）、博来霉素模型组（BLM）、FTY-720对照组（FTY-720）、博来霉素+FTY-720治疗组（BLM+FTY-720）,分别在博来霉素给药后的第7天、28天处死。在体内实验中,H＆E染色和Mass
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目的探讨FTY-720（Fingolimod,芬戈莫德）通过自噬信号途径调控肺纤维化的作用及作用机制。方法在体内实验中,将80只清洁级雄性Balb/c小鼠随机均分为:生理盐水对照组（Control）、博来霉素模型组（BLM）、FTY-720对照组（FTY-720）、博来霉素+FTY-720治疗组（BLM+FTY-720）,分别在博来霉素给药后的第7天、28天处死。在体内实验中,H＆E染色和Masson染色方法用于观察小鼠肺组织病理学变化;ELISA方法检测小鼠支气管肺泡灌洗液中IL-1β、TGF-β1和TNF-α细胞因子的表达水平;Western Blot方法检测小鼠肺组织中EMT相关标志物E-cadherin、N-cadherin、α-SMA、COL1A1、Snail和自噬相关标志物Beclin-1、LC-3BII/LC-3BI和P62的蛋白表达水平变化;组织免疫荧光方法检测EMT相关标志物E-cadherin、α-SMA的表达水平变化;免疫组化方法检测自噬相关标志物Beclin-1、LC-3B和P62的表达水平变化。在体外实验中,培养MLE-12细胞,设定对照组（未处理组）、BLM组、FTY-720组、BLM+FTY-720组、BLM+FTY-720+3-MA组。MTT方法检测不同浓度的博来霉素对肺泡上皮细胞（MLE-12）细胞活力的影响;流式细胞术方法检测FTY-720对博来霉素诱导MLE-12细胞凋亡的作用;Western Blot方法检测MLE-12细胞中EMT相关标志物E-cadherin、N-cadherin、α-SMA、COL1A1、Snail和自噬相关标志物Beclin-1、LC-3BII/LC-3BI和P62的蛋白表达水平变化。结果FTY-720显著降低BLM诱导的小鼠肺组织中ECM沉积、缓解博来霉素诱导的纤维化病理特征;减少PF小鼠支气管肺泡灌洗液中的炎性因子IL-1β、TGF-β1和TNF-α含量;抑制PF中EMT进程,增加E-cadherin的表达,降低N-cadherin、α-SMA、Snail和COL1A1的表达;上调PF中自噬进程,增加Beclin-1和LC-3BII/LC-3BI的表达,降低P62蛋白水平。FTY-720显著降低博来霉素诱导的MLE-12细胞凋亡;抑制肺泡上皮细胞中EMT进程,增加E-cadherin的表达,降低N-cadherin、α-SMA、Snail和COL1A1的表达;上调肺泡上皮细胞中自噬进程,增加Beclin-1和LC-3BII/LC-3BI的表达,降低P62蛋白表达水平。结论1.FTY-720通过减少ECM沉积和肺泡上皮细胞EMT的发生,减轻小鼠肺纤维化的进展;2.FTY-720通过上调肺泡上皮细胞自噬,减轻小鼠肺纤维化的进展。
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