【摘 要】
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目的:肿瘤微环境（TME）乏氧、弱酸性和活性氧过量（如过氧化氢H2O2）等典型特征导致肿瘤产生耐受性,进而导致治疗难以取得理想效果。本课题设计制备了荷载细胞周期特异性中药活性成分10-羟基喜树碱（HCPT）的智能响应型介孔硅酸钙纳米粒,具体为血清白蛋白和聚乙二醇共修饰、担载二氧化锰颗粒的中空介孔硅酸钙纳米粒（HCaM-PB NPs）,以期通过序贯性地改善乏氧、调整细胞周期和持续可控释药,提高HCP
【基金项目】
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国家自然科学基金（81773651和81920108033）； 中国科学院关键技术人才项目（E0G731R）； “十三五”海洋经济创新发展示范项目（NBHY-2017-J1-3）；
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目的:肿瘤微环境（TME）乏氧、弱酸性和活性氧过量（如过氧化氢H2O2）等典型特征导致肿瘤产生耐受性,进而导致治疗难以取得理想效果。本课题设计制备了荷载细胞周期特异性中药活性成分10-羟基喜树碱（HCPT）的智能响应型介孔硅酸钙纳米粒,具体为血清白蛋白和聚乙二醇共修饰、担载二氧化锰颗粒的中空介孔硅酸钙纳米粒（HCaM-PB NPs）,以期通过序贯性地改善乏氧、调整细胞周期和持续可控释药,提高HCPT对肿瘤细胞的杀伤作用,从而提高治疗效果。方法:通过St（?）ber和选择性腐蚀及表面修饰等化学方法制备HCaM-PB NPs;通过粒度仪、透射电镜、扫描透射电镜和氮气吸附/脱附等手段对纳米粒的粒径、电位和结构进行表征;通过高效液相色谱（HPLC）测定纳米粒的载药量和在不同pH介质下的HCPT的释药行为;通过体外细胞和肿瘤球模型实验,考察纳米粒对肿瘤细胞乏氧的改善、细胞周期的调节和HCPT抗肿瘤活性的提高作用;建立裸鼠实验性肝癌模型,通过活体成像、光声成像、磁共振成像（MRI）和药效学实验评估纳米粒在体内的分布、乏氧改善、磁共振成像诊断和治疗效果。结果:HCaM-PB NPs对HCPT的载药量高达37.93%。二氧化锰和介孔硅酸钙均具有肿瘤弱酸性环境智能响应特性并可序贯性地发挥作用:首先,吸附于介孔硅酸钙表面的二氧化锰颗粒在肿瘤微酸性和高H2O2条件下原位释放氧气,8 h后显著改善肿瘤乏氧状况和调节肿瘤细胞周期至S期;其次,空心介孔硅酸钙纳米粒在肿瘤微酸性环境下逐渐开孔,在乏氧环境改善后持续释放对S期敏感的药物HCPT大于60 h,通过序贯方式减少药物的提前泄漏,协同提高对肿瘤的疗效和减少毒副作用;同时,二氧化锰颗粒在肿瘤微酸性和高H2O2条件下释放二价锰离子,通过T1加权磁共振成像识别诊断肿瘤区域,实时监控肿瘤治疗情况。体内实验研究结果表明,HCaM-PB NPs具有良好的生物相容性,能有效抑制实验性肿瘤生长,提高肿瘤治疗效率,并可通过T1加权MRI监测诊断肿瘤区域。结论:本课题设计的荷载HCPT的肿瘤微环境响应智能纳米粒（HCaM-PB NPs）,可序贯性地发挥其功能,从而改善肿瘤乏氧环境,调节肿瘤细胞周期,进而在肿瘤部位序贯释放HCPT,提高HCPT对肿瘤的治疗效果,并可通过T1加权MRI监测诊断肿瘤区域,显示协同效应。这种序贯功能的纳米粒（HCaM-PB NPs）为癌症的有效治疗提供了一种新策略。
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