【摘 要】
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[目的]基于NF-κB信号通路研究化合物GA13316对结肠癌的抑制作用。[方法]1、以人结肠癌细胞Caco2、HT29、HCT-116为模型,采用MTT法检测化合物GA13316对细胞增殖的影响;2、采
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[目的]基于NF-κB信号通路研究化合物GA13316对结肠癌的抑制作用。[方法]1、以人结肠癌细胞Caco2、HT29、HCT-116为模型,采用MTT法检测化合物GA13316对细胞增殖的影响;2、采用敏感株人结肠癌HCT-116的裸小鼠异种移植瘤模型,评估化合物GA13316的体内抗肿瘤活性;3、以HCT-116细胞为模型,采用Western Blot检测化合物GA13316对HCT-116细胞NF-κB信号通路蛋白p65、IκB α表达的影响;4、采用免疫组织化学技术,检测化合物GA13316对HCT-116裸小鼠异种移植瘤组织NF-κB信号通路蛋白p65、IκBα、磷酸化IκBα以及相关信号通路蛋白ERK表达的影响;5、采用Western Blot检测化合物GA13316对HCT-116细胞NF-κB信号通路下游靶基因cIAP2、MMP9、Bc12及关联信号通路蛋白PPM1D、p53表达的影响。[结果]1、MTT检测结果显示,化合物GA13316对人结肠癌细胞Caco2、HT29、HCT-116的生长增殖均表现出抑制作用,具有浓度依赖性,作用48h的半数抑制浓度 IC50 分别为 31.68±1.40μM、11.41±0.81μM、4.15±0.07μM,其中化合物 GA13316对HCT-116抑制作用较为明显。2、体内结果显示,在剂量为2、4、8mg/kg灌胃给药21天,化合物GA13316对人结肠癌HCT-116裸小鼠异种移植瘤的生长具有显著的抑制作用,瘤重分别为1.84±0.73g、1.38±0.59g、0.92±0.49g,与溶媒对照组相比,差异具有高度显著性;肿瘤的相对增殖率(T/C)分别为84%、79%、49%,且对荷瘤裸小鼠的体重及重要免疫器官-脾脏无明显影响,提示其治疗效果较好、毒副作用较小。3、Western Blot结果显示,化合物GA13316明显下调HCT-116细胞NF-κB通路主要蛋白p65的表达,明显上调NF-κB抑制蛋白IκB α的表达。4、免疫组织化学结果显示,化合物GA13316明显上调HCT-116细胞NF-κB信号通路中NF-κB抑制蛋白IκB α的表达,下调磷酸化IκBα、p65、ERK的蛋白表达。5、Western Blot结果显示,化合物GA13316明显下调HCT-116细胞NF-κB信号通路下游蛋白cIAP2、MMP9、Bcl2以及相关信号通路蛋白PPM1D的表达,上调p53的蛋白表达。[结论]化合物GA13316抑制结肠癌细胞HCT-116的作用,与抑制NF-κB信号转导通路的经典途径(即抑制IκB α的磷酸化从而抑制p65的入核),进而抑制其下游靶基因cIAP2(细胞凋亡抑制因子2)、Bc12(B淋巴细胞瘤-2)、MMP9(基质金属蛋白酶9)有关。同时,也与影响MAPK信号通路以及p53和NF-κB之间的交叉对话有关。
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