【摘 要】
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目的:近年来,代谢重编程被认为是肺动脉高压发生发展中的一个重要特征,而有氧糖酵解则是代谢重编程的重要表现,然而肺动脉高压中肺动脉平滑肌细胞发生有氧糖酵解的机制仍未明确。此前有研究报道肺动脉高压血浆中TGF-β1水平升高,其可在体外促进肺动脉平滑肌细胞的增殖。血浆中约有45%的循环TGF-β1来自于血小板。本研究探索血小板来源的TGF-β1可否促进肺动脉平滑肌细胞糖代谢向有氧糖酵解转化,并深入探究其
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目的资助（No. 81970129）；
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目的:近年来,代谢重编程被认为是肺动脉高压发生发展中的一个重要特征,而有氧糖酵解则是代谢重编程的重要表现,然而肺动脉高压中肺动脉平滑肌细胞发生有氧糖酵解的机制仍未明确。此前有研究报道肺动脉高压血浆中TGF-β1水平升高,其可在体外促进肺动脉平滑肌细胞的增殖。血浆中约有45%的循环TGF-β1来自于血小板。本研究探索血小板来源的TGF-β1可否促进肺动脉平滑肌细胞糖代谢向有氧糖酵解转化,并深入探究其作用机制,为防治肺动脉高压提供新思路和新靶点。方法:本研究首先选用了野百合碱注射和SU5416联合缺氧这两种肺动脉高压模型,利用流式细胞仪和血小板聚集仪检测了肺动脉高压模型中血小板功能的变化;然后分离了大鼠原代肺动脉平滑肌细胞,并与激活的大鼠血小板上清孵育24小时,检测平滑肌细胞的增殖迁移,并用Seahorse Xe24能量代谢仪检测其糖酵解能力;而后利用TGF-βRI抑制剂SB431542和特异性敲除TGF-β1的血小板抑制TGF-β信号后,检测PASMCs中糖代谢情况及糖代谢酶HK2、GLUT1、PFKP、PDK1、PKM2和LDHA的表达变化。同时利用血小板特异性敲除TGF-β1的小鼠,右心室导管法检测右心室压,右心肥厚指数和血管重塑。最后原代分离PF4cre+Tgfb1fl/fl和PF4cre- Tgfb1fl/fl组肺动脉高压小鼠中的肺动脉平滑肌细胞,检测有氧糖酵解能力和糖代谢酶PKM2的表达情况。结果:与control组相比,肺动脉高压模型鼠中CD62P和JON/A的表达显著增高,血小板聚集、释放功能均增强;SU5416联合缺氧小鼠血小板扩展及斑块回缩能力上调。与血小板共孵育后的PASMCs增殖和迁移增加,其乳酸产生和葡萄糖消耗增多,细胞外酸化率显著增强。而同时给予TGF-βRI,PKM2,m TOR抑制剂或单独给予特异性敲除TGF-β1的血小板上清,减弱了血小板上清引起的增殖迁移,乳酸产生和葡萄糖消耗的增加及细胞外酸化率的上调。通过抑制TGF-β信号,可以逆转血小板引起的PKM2蛋白的表达增加和PKM2/PKM1比例的上调。同时发现血小板来源的TGF-β1通过加强m TOR的磷酸化,增加PKM m RNA剪接蛋白hn RNPA1,PTBP1及它们上游控制因子c-Myc的表达以上调PKM2的表达。血小板特异性敲除TGF-β1肺动脉高压小鼠右心室收缩压降低,血管重塑减少,PASMCs的PKM2表达显著降低,同时细胞外酸化率回落。结论:在肺动脉高压进程中,血小板被激活,激活的血小板可能通过释放TGF-β1促进PASMCs有氧糖酵解,从而加重血管重塑,促进肺动脉高压。这一作用可能是通过TGF-βRI/m TOR/c-Myc/hn RNPA1-PTBP1通路增加PKM2的表达来实现的。
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