聚肌胞联合PD-1单抗治疗不可切除肝细胞癌的单中心研究

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背景和目的:肝癌恶性程度较高,致死率位列人类肿瘤前列。但目前中晚期肝癌的治疗方法进展缓慢,对于不可切除肝癌通常应用局部治疗、靶向治疗、放疗。免疫治疗是近年来兴起的治疗新方向,以程序性细胞死亡受体-1及程序性细胞死亡受体-1配体为靶点的免疫检查点阻断剂(ICBs)目前在临床上应用最多。已开展的临床研究结果显示ICBs对部分瘤种患者确实具有良好的效果。但客观反应率较低,往往不足20%。2019年国外学者意外的发现聚肌胞(聚肌苷酸-聚胞苷酸)联合免疫药物在肝癌肿瘤小鼠模型上比对照组有明显抑制肿瘤生长的效果。研究发现聚肌胞激活免疫反应同时能够显著性地上调组织中的PD-L1表达,使其成为加强PD-L1单抗抗肿瘤效果的一种良好的免疫治疗佐剂。国外已有相关临床研究启动但尚未涉及肝癌等消化道肿瘤,国内也尚无聚肌胞结合免疫治疗的相关临床研究报道。聚肌胞在临床上常用于抗病毒和肿瘤的辅助治疗,具有良好的安全性。本研究旨在研究聚肌胞联合PD-1单抗治疗不可切除肝细胞癌的疗效和安全性。方法:本研究纳入自2018年11月至2020年10月期间在本中心确诊的63例不可切除性HCC患者,并经多学科诊疗团队(multi-disciplinary team,MDT)讨论后建议入组临床研究。签署知情同意书后随机分组,最终纳入单用PD-1单抗治疗组(单用组)的HCC患者31例,聚肌胞联用PD-1单抗治疗组(联用组)的HCC患者32例。单用组治疗方案为信迪利单抗注射液200mg Q3W静滴,联用组治疗方案为聚肌胞注射液2mg QOD肌肉注射+信迪利单抗注射液200mg Q3W静滴。主要研究终点为客观缓解率ORR(Objective response rate),次要终点为缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)的值。结果:63例入组患者中,共有13例(20.6%)(其中单用组8例,联用组5例)因个人原因主动退出治疗或未完成实验方案的治疗,无法进行准确的疗效评估,遂对余下50例完成实验方案的患者进行疗效评估分析。单用组肿瘤疗效评估结果:无CR病例,PR 4例(12.9%),SD 4例(12.9%),PD 17例(54.8%)。联用组疗效评估结果:CR 1例(3.1%),PR 4例(12.5%),SD 2例(6.3%),PD 18例(56.3%)。意向性分析统计,单用组和联用组ORR分别为16%和20%(P=0.713),DCR分别为32.0%和28%(P=0.758)。使用符合方案分析法分析得出单用组与联用组中位生存时间为17.3个月和20.1个月(P=0.616),PFS结果为6.3个月和9.4个月(P=0.303)。在所有PD患者中,单用组有2例(6.5%)因肝功能急性恶化未完成治疗,1例(3.2%)因免疫性心肌炎死亡,2例(6.5%)靶病灶直径有缩小(未达PR)但出现门脉癌栓增大增多而判定为PD,l例(3.2%)施行手术,1例(3.2%)达到手术条件但患者拒绝手术选择继续免疫治疗,目前仍在治疗中;联用组1例(3.1%)因消化道出血住院未完成治疗且病情恶化死亡,2例(6.3%)因脑出血出组而中断治疗。结论:对于晚期不可切除性肝癌,聚肌胞联合PD-1单抗治疗相比单用PD-1单抗治疗并未显示出其优越性。信迪利单抗注射液及聚肌胞注射液在治疗人肝细胞癌中具有良好的安全性。
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