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孕期是胎儿生长发育的关键时期,在此期间暴露于环境污染物（例如金属）可能会影响婴儿的健康,并造成终身影响。研究报道,孕期金属暴露会影响胎儿的免疫系统发育,从而增加婴幼儿患过敏性疾病和呼吸道感染疾病的易感性。目前已有研究提示孕期金属暴露与儿童过敏性疾病及呼吸道感染疾病的风险增加相关,但绝大多数研究多关注单一金属暴露,或者仅采用传统的回归模型,未评估人体真实暴露于多种金属的联合暴露效应。另外,既往研究多集中关注砷、镉和铅等少数有毒金属种类,并未考虑其他金属的暴露。因此,针对以上研究问题,本研究通过前瞻性出生队列,旨在探究孕期钒、铬、镍、砷、镉、铊和铅这七种金属单独和联合暴露与学龄前儿童过敏性疾病和呼吸道感染疾病的关联。为了提高对金属暴露评估的准确性,本研究收集了孕早、中、晚期三个时间点的孕妇尿液,来评估孕妇在整个孕期的平均暴露水平。另外,对于多金属联合暴露,传统的回归模型会忽略金属之间可能存在的多重共线性和潜在的相互作用。因此,本研究通过采用贝叶斯核机器回归（Bayesian kernel machine Regression,BKMR）来解决多金属联合暴露的问题,BKMR可以在考虑非线性和非可加性效应的情况下估计多变量暴露-响应函数,适用于评估环境化合物联合暴露对人体的健康效应。第一部分:孕期多金属暴露与学龄前儿童过敏性疾病的关联目的:本研究旨在探讨孕期多金属暴露与学龄前儿童过敏性疾病之间的关联,并识别关联中贡献较大的金属。方法:本研究基于在武汉建立的前瞻性出生队列,选取有孕妇孕三期尿液样本和有儿童随访信息的628对母子对进行分析。在孕早、中和晚期收集孕妇尿液样本,利用电感耦合等离子体质谱法（Inductively coupled plasma-mass spectrometry,ICP-MS）检测钒、铬、镍、砷、镉、铊和铅七种金属浓度。在儿童4岁时进行随访,以收集有关过敏性鼻炎、喘息和湿疹的疾病信息。采用修正的泊松回归模型（Modified Poisson regression）计算相对危险度（Relative risk,RR）及95%置信区间（Confidence interval,CI）来评估孕期多金属暴露与学龄前儿童过敏性疾病发生之间的关联。进一步采用BKMR模型探究孕期多金属暴露对学龄前儿童过敏性疾病发生的联合效应。结果:（1）本研究所分析的七种金属中,孕早、中、晚三期尿金属检出率均在90%以上。钒、铬、镍、砷、镉、铊和铅七种金属肌酐校正后的孕三期平均中位数浓度分别为1.40、1.18、3.53、25.27、0.75、0.47和3.22μg/g crea。（2）在多金属修正的泊松回归模型中,孕期平均尿砷和尿铊浓度与学龄前儿童过敏性鼻炎的风险增加显著相关（砷:RR=1.50,95%CI:1.10,2.04;铊:RR=1.62,95%CI:1.00,2.62）。（3）BKMR分析显示,与第50百分位相比,当所有金属均处在第55百分位或以上时,过敏性鼻炎的风险显著增加。其中模型中后验纳入概率最大的金属是砷和铊（PIPs分别为0.78和0.65）,表明其在联合效应中有较大贡献。当其他六种金属固定在不同的百分位（25、50或75）时,砷和铊暴露均与学龄前儿童过敏性鼻炎之间具有显著的正相关关系。BKMR分析未发现多金属联合暴露与学龄前儿童喘息和湿疹之间具有显著关联。结论:本研究结果表明,孕期七种金属联合暴露可能增加学龄前儿童患过敏性鼻炎的风险,其中砷和铊可能是导致这一风险的主要危险因素。第二部分:孕期多金属暴露与学龄前儿童呼吸道感染疾病的关联目的:本研究旨在探讨孕期多金属暴露与学龄前儿童呼吸道感染疾病之间的关联。方法:本部分研究人群同第一部分。使用ICP-MS检测孕妇尿液中的七种金属浓度,在儿童4岁时收集其最近一年内有关呼吸道感染疾病的信息。通过泊松回归计算回归系数β和95%CI来分析孕期多金属暴露与学龄前儿童感冒、中耳炎、支气管炎和肺炎患病次数变化之间的关联。通过修正的泊松回归模型计算RR和95%CI来分析孕期多金属暴露与学龄前儿童呼吸道感染疾病发生之间的关系。进一步采用BKMR模型探究孕期多金属暴露对学龄前儿童呼吸道感染疾病发生的联合效应。结果:（1）多金属泊松回归模型显示孕期平均尿铊浓度与学龄前儿童感冒的患病次数增加显著相关（β=0.25,95%CI:0.06,0.44）。孕期平均尿镍浓度与学龄前儿童支气管炎的患病次数增加显著相关（β=0.14,95%CI:0.01,0.28）。孕期平均尿镉浓度与学龄前儿童肺炎的患病次数增加呈显著相关（β=1.09,95%CI:0.43,1.76）。（2）多金属修正的泊松回归分析显示孕期平均尿镍浓度与学龄前儿童感冒发生的风险增加显著相关（RR=1.07,95%CI:1.00,1.13）。孕期平均尿镉浓度与学龄前儿童中耳炎和肺炎发生的风险增加显著相关（分别为RR=1.96,95%CI:1.01,3.81;RR=2.97,95%CI:1.55,5.71）。（3）BKMR结果显示,当所有金属均处于第55百分位或以上时,与所有金属均处于中位数水平相比,学龄前儿童感冒发生的风险显著增加,中耳炎和支气管炎发生的风险有增加趋势,但无统计学意义。在联合暴露的背景下,未发现单一金属与学龄前儿童感冒、中耳炎和支气管炎发生风险之间具有显著关联。另外,七种金属同时暴露与肺炎发生之间没有关联。结论:本研究结果提示孕期多金暴露可能会增加学龄前儿童发生呼吸道感染的风险,但还需要更多的流行病学研究来证实这些联系。