【摘 要】
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[目 的]胸主动脉瘤（thoracic aortic aneurysm,TAA）是一种受环境和遗传因素共同影响的复杂疾病,不同亚型TAA具有不同的发病机制和诊疗方案,但各型间广泛交叉的临床表现使早期诊断十分困难,常需借助遗传手段才能完成正确分型。本研究对象为初诊TAA群体,利用高通量测序技术,探究不同亚型TAA的遗传成因,以期寻找各亚型特征性的血液标志物作为TAA早期筛查的诊断靶标。[方 法]1、
【基金项目】
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云南省心血管病临床医学中心重点项目（FZX2019-06-01）；
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[目 的]胸主动脉瘤（thoracic aortic aneurysm,TAA）是一种受环境和遗传因素共同影响的复杂疾病,不同亚型TAA具有不同的发病机制和诊疗方案,但各型间广泛交叉的临床表现使早期诊断十分困难,常需借助遗传手段才能完成正确分型。本研究对象为初诊TAA群体,利用高通量测序技术,探究不同亚型TAA的遗传成因,以期寻找各亚型特征性的血液标志物作为TAA早期筛查的诊断靶标。[方 法]1、通过全外显子测序,获取21例TAA患者的遗传信息,筛选位于TAA易感基因上的非同义突变并对其进行致病性分析,结合突变致病性对TAA分组,研究各个亚型的遗传规律。2、通过RNA测序获取6例综合征性TAA患者和11例散发性TAA患者血样中的mRNAs表达谱,基于两种分析策略,分别从基因差异表达水平和临床性状相关程度寻找血液标志物:（1）用DESeq2法筛选差异表达的mRNAs,进行富集分析并构建蛋白互作网络,根据Degree评分选取在互作网络中起关键作用的核心基因;（2）用WGCNA法获取与疾病表型最相关的模块,根据该模块内基因与表型的相关性筛选模块中相关性最高的核心基因,行富集分析;（3）结合富集分析结果解读上述核心基因的具体分子功能,从中选择与TAA发生发展最相关的基因作为候选标志物。3、通过RT-qPCR验证候选基因在综合征组、散发组和健康组中的实际表达情况。[结 果]1、共鉴定出20个、15种突变,多为错义突变,FBN1基因突变频率最高,其次为MYLK;综合征组有害突变携带率更高（P＜0.05）,骨骼异常和二尖瓣脱垂发生率更高（P＜0.05）。2、（1）通过DESeq2筛选出129个差异表达基因,其富集条目主要与炎症反应和细胞外基质有关,对差异表达基因构建PPI网络,根据蛋白互作评分从中筛选出19个核心基因（Degree值≥5）;（2）通过WGCNA分析,共得到9个不同颜色代表的模块,其中黑色模块与TAA的相关性最高。黑色模块与综合征性TAA显著负相关,与散发性TAA、年龄、动脉粥样硬化和高血压显著正相关,从该模块中筛选出152个核心基因（GS＞0.3,MM＞0.8）,富集条目主要与炎症反应有关。3、通过RT-qPCR验证,发现FN1、DCN、COL3A1是综合征性TAA的特征性上调基因（与健康组和散发组相比均呈上调趋势,P＜0.05）,主要与细胞外基质有关;MPO、PRTN、ELANE在散发性TAA群体中显著上调（与健康组或综合征组相比呈上调趋势,P＜0.05）,主要与炎症反应相关;PI3是TAA的特征性下调基因（两疾病组与健康组相比均呈下调趋势,P＜0.05）,可拮抗弹性蛋白酶。[结 论]综合征性TAA受基因突变影响更大,散发性TAA受炎症环境影响更大;FN1、DCN、COL3A1可以作为综合征性TAA的特征性血液标志物。
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