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目的：探讨环境因素中兽药残留(氯霉素、土霉素、四环素、金霉素)、农药残留(六六六、滴滴涕)、重金属残留(铅、铬、砷)、I,II相代谢酶中CYP1A1,GSTM1基因多态性与再生障碍性贫血(简称AA)发病关系,分析基因-基因、基因-环境之间的交互作用,并结合中医证型进行相关性分析,为AA的预防及治疗开辟新途径。
方法：采用病例一对照研究,选择AA组和对照组各60例,研究对象均为汉族,病例和对照按照年龄、性别、居住地进行1:1匹配。病例经骨髓涂片及骨髓组织活检确诊,排除有氯霉素、土霉素、四环素、金霉素用药史的AA患者及对照人群。对照组来自同期同院的体检正常人群。所有研究病例要求无合并肝肾功能不全。对社会危险因素研究采用一对一问卷调查研究；土霉素、四环素、金霉素的检测用高效液相色谱法；氯霉素的检测用高效液相色谱串联质谱法；六六六、滴滴涕的检测用气相色谱法；铅、铬的检测用原子吸收法；砷的检测用银盐法：GSTM1,CYP1A1基因多态性的检测用PCR和PCR-RFLP法。比较CYP1A1 Msp I多态和GSTM1基因在病例和对照组中的分布情况,并结合社会危险因素、兽药残留、农药残留、重金属残留进行单因素、多因素logistic回归分析。将从患者分为“脾肾阳虚型”和“脾肾阴虚型”两个证型,将上述指标和证型做相关性分析。
结果：(1)流行病学调查显示与AA易感性可能有一定关系的主要有偏食、染发、接触农药、家居装修。并随着接触有害因素种类的增加,AA发病的风险增大。(2)致病因子检测表明从组患者体内存在兽药(氯霉素)、重金属(血铅)、农药(六六六)的异常残留,明显高于正常对照组(P<0.05);金霉素、铬、DDT在AA患者及对照组中均被检出,但与对照组比较无明显差异(P>0.05);土霉素、四环素、砷在两组中未被检出。(3)代谢酶CYP1A1基因Msp I多态性表现为突变型纯合子(C型),突变型杂合子(B)和野生型(A型)。GSTM1基因扩增产物可分为缺失型和非缺失型。Msp I多态的突变基因型在病例组和对照组分布有显著性差异(P<0.05),其B型和C型与从易感性有显著性相关,OR=1.161(95％CI:0.398～3.386);当Msp I多态的突变型和GSTM1缺失型同时存在时,对AA发病有交互作用(P<0.001),OR=8.361(95％CI:2.302～5.134)。(4)AA患者脾肾阴虚型血Pb含量为153.70±49.80mg/L,明显高于脾肾阳虚型的112.80±24.72mg/L;脾肾阴虚型的血Cr含量为142.68±92.90mg/L明显高于脾肾阳虚型74.50±27.28mg/L(P<0.05);两型在兽药残留检测、农药残留检测、代谢酶基因表达上无明显差异(P>0.05);脾肾亏虚型“伴有邪毒”证患者的CAP残留、δ-BBH、CYP1A1 B或C/GSTM1缺失型明显高于“非邪毒”证患者(P<0.05)。
结论：偏食、染发、接触农药和家居装修均与AA可能有一定关系,随着接触有害因素种类的增加,AA发病的风险增大；AA患者体内存在氯霉素、血铅、六六六的异常残留及代谢酶基因多态性的异常表达；脾肾阴虚型患者的血Pb、Cr在体内残留重于脾肾阳虚型；中医的“邪毒”证侯表现与兽药残留、农药残留、重金属残留相关。