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肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种以平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)高于25 mmHg为主要特征的心血管疾病,其病理机制较为复杂。近十年来,由于基础研究的深入,人们对肺动脉高压的病理生理有了更深的认识,在治疗方面也取得了一些进展。然而,肺动脉高压仍然是一种治疗困难、预后效果差的疾病。因此,研发治疗肺动脉高压的新药有重要意义。异甜菊醇钠(Isosteviol sodium,STV-Na)是由甜菊糖经酸水解得到的四环二萜类化合物的钠盐。药理学研究表明STV-Na具有抗炎、抗氧化活性作用,能够通过抑制活性氧的产生缓解由缺血复灌引起的心肌损伤。虽然STV-Na具有保护心血管的作用,但其是否能够抑制PAH的发生与发展,到目前为止尚无相关报道。本论文通过野百合碱诱导大鼠PAH模型来初步研究STV-Na对PAH的保护作用及其可能的作用机制。主要的研究内容包括:(1)探究STV-Na对野百合碱诱导的肺动脉高压是否具有保护作用:首先,建立大鼠肺动脉高压模型并进行分组研究:实验选取体重250-280 g的雄性成年Sprague Dawley(SD)大鼠,随机分为对照组、模型组和给药组(每组n=10-12)。模型组与给药组一次性腹腔注射60 mg/kg野百合碱建立肺动脉高压模型,对照组注射同等剂量的生理盐水。给予野百合碱1天后,给药组大鼠灌胃给予5 mg/kg/d STV-Na共4周,而对照组与模型组大鼠灌胃给予同等剂量的生理盐水。然后,通过对大鼠肺动脉血流动力学及组织形态学的研究,探究STV-Na对野百合碱诱导的肺动脉高压的保护作用:在建模4周后,通过右心导管法检测mRVP和RVSP等参数;同时,对大鼠肺和右心组织进行病理分析,计算肺小动脉中膜肥厚指数和胶原沉积分数,以及右心心肌细胞的肥大情况。(2)通过对大鼠右心和肺这两个主要受到PAH影响的器官组织进行基因表达或相关因子分析,初步探索STV-Na改善PAH的潜在作用机制:通过实时PCR检测右心中与PAH密切相关的脂肪酸代谢通路基因的表达,包括CD36、PPARα、PPARγ和CPT1;通过实时PCR和ELISA等方法检测肺组织中与氧化应激相关的基因和因子,包括丙二醛(MDA)的含量、Nox-4基因和蛋白的表达量和NO含量。研究的主要结果包括:(1)血流动力学参数分析,模型组大鼠mRVP为36.4±2.3mmHg,比对照组显著升高(p<0.01),而给予STV-Na后显著下调(p<0.05);模型组的RVSP为77.6±5.9 mmHg,与对照组相比显著升高(p<0.01),给药组大鼠的RVSP有所降低(64.4±3.7 mmHg),但差异不具有统计学意义。(2)病理切片分析:与对照组相比,模型组肺小动脉的中膜肥厚、胶原沉积分数以及右心心肌细胞横截面积都显著升高(p<0.01),给予STV-Na后可以显著改善肺小动脉的中膜肥厚、胶原沉积以及右心心肌细胞的肥大情况(p<0.01)。(3)在右心组织中,与对照组相比,模型组CD36的表达显著升高(p<0.01),PPARα、PPARγ以及CPT1的表达显著降低(p<0.01);但与模型组相比,STV-Na给药干预后,这些基因表达无显著差异变化;在肺组织中,与对照组相比,模型组MDA含量和Nox-4表达量显著升高(p<0.01),而STV-Na给药干预后可以显著降低MDA含量(p<0.01)和Nox-4表达量(p<0.05);同时,与模型组相比,STV-Na可以显著增加肺组织中NO的含量(p<0.05)。上述结果提示:STV-Na可有效缓解PAH的症状,作用机理可能与其对氧化应激的抑制作用有关。论文的相关发现对于治疗PAH药物的开发具有一定的价值。