【摘 要】
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目的帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是常见的难治性神经退行性疾病。自噬障碍是PD关键的发病机制之一。核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2）是自噬重要的调控因子,参与PD发病环节。本研究基于Nrf2对自噬的调控,探讨电针“百会”和“太冲”穴对PD小鼠神经损伤的改善作用及其潜在机制。方法1.选取雄
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目的帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是常见的难治性神经退行性疾病。自噬障碍是PD关键的发病机制之一。核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2）是自噬重要的调控因子,参与PD发病环节。本研究基于Nrf2对自噬的调控,探讨电针“百会”和“太冲”穴对PD小鼠神经损伤的改善作用及其潜在机制。方法1.选取雄性野生型C57小鼠,随机分出正常对照组小鼠18只,余鼠每日腹腔注射MPTP 30mg/kg 1次,连续7天,建立PD小鼠模型,并利用行为学实验评价模型是否成功。造模成功小鼠再随机分为MPTP组、MPTP+电针和MPTP+美多芭3组,每组18只小鼠。对照组和模型组正常饲养;电针组针刺“百会”“太冲”穴,20min/天,连续针刺14天;美多芭组灌胃予阳性对照药62.5 mg/kg/d,连续7天;后7天给药量增至125 mg/kg/d。所有干预结束后利用滚轴和爬杆实验检测各组小鼠运动功能变化,免疫组化和Western Blotting检测小鼠黑质-纹状体中DA能神经元标志物酪氨酸羟化酶（TH）和病理产物α-突触核蛋白（α-syn）的表达,Western Blotting和RT-qPCR检测小鼠黑质-纹状体Nrf2和其活性负调控因子Keap1表达,WB检测Agt7、p62、LC3等自噬蛋白水平,探究电针对神经损伤的改善作用及对自噬和Nrf2的影响。2.利用基因鉴定筛选雄性纯合子Nrf2基因敲除（Nrf2 KO）小鼠,随机分出对照组10只,余鼠腹腔注射MPTP 30 mg/kg,每日1次,连续7天,建立PD小鼠模型,并通过行为学观察判断模型是否成功。造模成功Nrf2 KO小鼠后随机分为MPTP组和MPTP+电针组,每组10只。MPTP+电针组以相同方式针刺干预14天。滚轴和爬杆实验检测行为学改变,Western Blotting和免疫组化检测小鼠黑质-纹状体中TH和α-syn的表达,WB检测Keap1、Agt7、p62、LC3等蛋白表达,探究电针的神经保护是否基于激活Nrf2调控自噬而发挥作用。结果1.在WT小鼠中,行为学结果显示,与正常对照组相比,MPTP组运动协调能力减弱（P＜0.05）,电针组PD小鼠运动障碍改善（P＜0.05）;且电针组与药物组无明显差异（P＞0.05）。免疫组化和WB显示,MPTP诱导的PD小鼠脑内TH表达降低,α-syn表达升高（P＜0.05）。与MPTP组相比,MPTP+电针组、MPTP+美多芭组TH表达增多,α-syn表达下降（P＜0.05）,且电针和药物两组间TH表达无统计学意义（P＞0.05）。RT-qPCR和WB显示,MPTP组中Nrf2总蛋白表达降低,Keap1表达增加;WB结果显示,MPTP组Atg7、LC3表达降低,p62蛋白表达增加;电针干预可逆转上述蛋白的表达（P＜0.05）;胞浆胞核蛋白WB结果显示电针可上调Nrf2胞核蛋白的表达,激活Nrf2。（P＜0.05）。2.在Nrf2KO小鼠中,行为学实验显示:与MPTP组相比,电针组小鼠的运动能力未得到改善（P＞0.05）;免疫组化和WB实验中,与MPTP组相比,MPTP+电针组DA能神经元的损伤未得到缓解,两组α-syn表达也未见明显差异（P＞0.05）。与WT小鼠对照组相比Nrf2 KO小鼠Agt7、p62、LC3等自噬蛋白表达降低（P＜0.05）;电针后Agt7、p62、LC3等蛋白无明显变化（P＞0.05）。结论1.电针可改善PD小鼠的运动障碍,缓解MPTP诱导的DA能神经元损伤,并减少α-syn的表达,对PD小鼠的神经损伤具有改善作用;2.电针改善PD小鼠神经损伤与激活Nrf2信号调控自噬有关。
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