【摘 要】
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背景与目的:近年来,积雪草酸由于广泛的药理活性尤其是抗肿瘤作用而备受关注,但其水溶性差、向细胞渗透能力低、口服生物利用度低等缺陷限制了它的应用。相关研究发现,肿瘤细胞来源的外泌体与相应来源的细胞有较高的亲和性,且能装载各种类型的药物,因而成为一种高效的靶向药物载体。目前未见外泌体包载积雪草酸的相关报道,因此本研究以食管癌细胞KYSE-150和TE-1为来源制备外泌体并包裹积雪草酸,探究其抗肿瘤活性
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背景与目的:近年来,积雪草酸由于广泛的药理活性尤其是抗肿瘤作用而备受关注,但其水溶性差、向细胞渗透能力低、口服生物利用度低等缺陷限制了它的应用。相关研究发现,肿瘤细胞来源的外泌体与相应来源的细胞有较高的亲和性,且能装载各种类型的药物,因而成为一种高效的靶向药物载体。目前未见外泌体包载积雪草酸的相关报道,因此本研究以食管癌细胞KYSE-150和TE-1为来源制备外泌体并包裹积雪草酸,探究其抗肿瘤活性及其作用机制。方法:1、差速超速离心法从食管癌细胞KYSE-150和TE-1中分离出外泌体EXOs-K和EXOs-T,透射电子显微镜观察外泌体的结构形态,Nano Sight和Zeta PALS对外泌体的粒径和表面电位进行分析,Western blot检测外泌体表面标志蛋白。2、外泌体与积雪草酸共培育制备出载药外泌体AA-loaded EXOs-K和AA-loaded EXOs-T,透射电镜、Nano Sight、Zeta PALS进行表征,高效液相法检测载药外泌体的载药量、稳定性及体外释放的情况。3、激光共聚焦显微镜观察食管癌细胞摄取外泌体,CCK-8法检测载药外泌体的体外毒性并计算IC50值,细胞划痕实验检测载药外泌体对食管癌细胞迁移的影响。4、Transwell实验检测不同浓度的载药外泌体对食管癌细胞增殖和迁移的影响,q RT-PCR和Western blot技术检测TGF-β/Smad信号通路和EMT相关基因的m RNA水平和蛋白水平。结果与结论:1、检测结果显示,差速超速离心制备的食管癌细胞来源的外泌体在透射电镜下呈茶托状,粒径约为90 nm,表面带有负电荷,并且稳定表达外泌体特征性蛋白TSG101、CD9、CD63,而Calnexin蛋白只在对应的癌细胞中表达。2、通过外泌体与积雪草酸共孵育制备的载药外泌体在透射电镜下呈茶托状,粒径约为110 nm,表面带有负电荷,能有效包载积雪草酸,并且有较好的稳定性和体外释放特性。3、共聚焦结果显示外泌体可以被食管癌细胞高效吞噬,载药外泌体相较于游离的积雪草酸可以显著降低食管癌细胞的活性并抑制其迁移。4、随着药物浓度的升高,载药外泌体对食管癌细胞的迁移和增殖的抑制程度越高,TGF-β1、Smad4和Vimentin表达降低,而E-cadherin表达升高。这些结果表明食管癌细胞KYSE-150和TE-1来源的外泌体可以作为良好的药物载体包裹积雪草酸,且载药外泌体通过TGF-β/Smad通路失活抑制食管癌细胞的EMT进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。
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