癌症是由于体内细胞异常增殖,进而侵蚀和扩散至其他器官和组织的一类疾病,其对人类的身心健康存在极其显著的损害。近年来,全球每年因癌症而死亡的人数接近千万,其中造成人类死亡最多的癌症要数肺癌和乳腺癌。乳腺癌的发病率在全球女性中一直处于上升趋势,严重损害患者的身心健康。虽然乳腺癌的治愈率在近年不断升高,但是其治疗方法主要还是依靠传统手段,如手术、放疗和化疗。虽然通过手术和放化疗可以治愈部分患者或延长其平均生存期,但其带来的身体和心理的副作用依旧严重。为了有效提升患者的心理和生理的生存质量以及降低化疗所带来的毒副作用,近年来靶向治疗在癌症治疗领域备受关注。在近年的研究中,雌激素相关受体α（ERRα）已经被证明是对抗乳腺癌的重要靶点,ERRα同时也已被证明在多种乳腺癌细胞中起到调节作用。本论文主要由三部分构成:第一部分我们研究了针对雌激素相关受体α靶点的小分子反向激动剂的三维定量构效关系（3D-QSAR）。通过将已报道过的具有明确结构和对应生物活性的ERRα小分子反向激动剂进行收集,再将其建立成具有三维结构和生物活性数据的数据库;然后从RCSB蛋白质数据库中获取与之对应的高分辨率的ERRα受体蛋白与小分子反向激动剂的结晶复合物,运用Sybyl软件将之前建立的小分子数据库与ERRα受体蛋白进行对接分析,总结小分子与受体蛋白上氨基酸残基之间相互作用的规律。之后通过计算机辅助药物设计对ERRα小分子反向激动剂的定量构效关系进行研究,根据其揭示的规律对具有全新苄基脲母核和潜在生物活性的ERRα小分子反向激动剂进行设计;最终考虑选取其中具有较高评分的化合物进行有机合成,并对其进行分子水平上的体外活性检测,根据反馈数据进一步对化合物的结构进行优化和修饰,从而为合成具有良好生物活性的先导化合物,并为设计新型ERRα小分子反向激动剂提供了指导和经验。第二部分我们通过动力学模拟对ERRα小分子反向激动剂与受体蛋白的结合模式、结合自由能、关键氨基酸残基进行了研究。此部分内容是通过选择合适的具有良好生物活性梯度和相似结构的ERRα小分子反向激动剂进行分子动力学模拟,再根据分子动力学模拟过后获得的分子运动轨迹、小分子与受体之间的结合自由能和重点氨基酸残基与小分子之间的相互作用数据,对其进行规律进行总结和分析,加深对ERRα小分子反向激动剂与受体蛋白相互作用的理解,进而指导针对ERRα靶点的小分子反向激动剂的设计。第三部分我们对设计出来的基于取代苄基脲母核的小分子反向激动剂进行合成路线的设计,并进行一定的有机合成,根据实际合成过程中遇到的情况,对化合物进行进一步修饰和改进。