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目的:颞下颌关节骨关节炎（Temporomandibular Joint Osteoarthritis,TMJOA）是颌面部高发疾病,对患者的生活质量影响较为严重。颞下颌关节滑膜肿胀增厚,软骨损伤增加了疾病的难治性。焦亡是一种细胞炎症性损伤形式,NLRP3炎性小体的组装后释放炎性因子IL-1β,IL-18。MIF作为多效因子,参与炎症的发生发展,在此过程中活化的NF-κB通路最具有指向性,本研究旨在探索异常流体剪切应力通过上调MIF/CXCR4激活NF-κB-NLRP3炎性小体通路引发关节细胞焦亡,为TMJOA的病理机制及靶向治疗提供依据。方法:第一部分:（1）回顾性研究分析了新疆医科大学附属口腔医院颞下颌关节专病门诊收集的TMJOA组与颞下颌关节结构内紊乱（Temporomandibular joint internal derangement,TMJID）组的临床基线资料和关节滑液;（2）通过ELISA检测两组患者关节滑液中MIF,IL1-β,IL-18和NLRP3,Caspase-1的表达水平并进行差异分析,通过描述性分析对临床基线资料进行整理。第二部分:（1）通过单侧前牙反（Unilateral anterior crossbite,UAC）干预构建SD大鼠TMJO动物模型,干预为4周,8周和12周。通过大体形态观察关节滑膜及软骨组织损伤,通过Micro-CT分析BV/TV,BS/TV,Tb.Th及Tb.N,通过OARSI评分评价软骨退变程度;（2）收集对照组及UAC组大鼠的血清及颞下颌关节滑液,使用ELISA试剂盒检测MIF的表达水平;（3）使用免疫组织化学技术检测NLRP3,ASC,Caspase-1,GSDMD以及炎性因子MIF,IL-1β,IL-18和MIF受体蛋白CXCR4在不同处理组的滑膜组织和软骨组织分布及表达;（4）Western blot检测以上蛋白及NF-κB通路蛋白在UAC干预组与对照组的表达情况。第三部分:（1）分离培养SD大鼠滑膜成纤维样细胞（Fibroblast-like synovial cells,FLSs）和软骨细胞,对二者分别施加不同流体流动剪切力（Fluid Flow Shear Stress,FFSS）,检测焦亡相关分子NLRP3,ASC,Caspase-1,GSDMD;炎性因子MIF,IL-1β,IL-18和MIF的受体CXCR4,以及NF-κB通路蛋白的表达水平;（2）机制水平:通过MIF敲低和MIF过表达慢病毒转染二者细胞,检测在异常FFSS下对上述分子的蛋白表达水平;使用位点抑制剂/拮抗剂后,检测二者细胞在异常流体剪切力下对上述分子的蛋白表达水平;使用AO/EB染色检测细胞破膜死亡的结局。结果:第一部分:（1）TMJOA患者与TMJID患者中女性远多于男性,两组患者伴有关节周疼痛和张口受限。（2）对两组患者关节滑液中MIF,IL-1β,IL-18,NLRP3和Caspase-1的表达水平检测后发现上述分子在TMJOA患者滑液中高表达（P＜0.05）。第二部分:（1）SD大鼠使用UAC干预后颞下颌关节髁突软骨退变、缺损,同时也观察到滑膜组织肿胀充血增厚。并且随着UAC干预时间延长,OARSI评分逐渐增高,表明TMJOA发生并发展。比较对照组,UAC干预4W、8W和12W后BV/TV降低（P＜0.01）,BS/BV增高（仅在UAC-4W组存在明显差异）。比较对照组,Tb.N在UAC-4W（P＜0.05）和UAC-8W（P＜0.01）时明显降低。比较对照组,Tb.Th在各组UAC干预组均降低,但仅在UAC-12W组存在统计学差异（P＜0.01）。（2）ELISA检测结果显示:比较对照组,MIF在UAC组中表达量显著增加,并以关节滑液为主。（3）免疫组织化学结果显示UAC组MIF,IL-1β,IL-18,NLRP3,ASC,Caspase-1,GSDMD和CXCR4阳性细胞分布于滑膜组织和软骨组织,且UAC干预后上述蛋白表达水平高于对照组,Western blot结果显示比较与对照组,UAC干预组MIF,IL-1β,IL-18,NLRP3,ASC,Caspase-1,GSDMD,CXCR4,p-P65/P65,p-IKBα/IKBα和IKKβ的表达水平基本增高。第三部分:（1）滑膜成纤维样细胞（FLSs）负载FFSS的实验中:相对比0和1dyn/cm~2组,随着负载力的增大（3、5、10dyn/cm~2组）,NF-κB通路（p-P65/P65,p-IKBα/IKBα及IKKβ）、焦亡相关（NLRP3,GSDMD,Caspase-1和ASC）以及炎性因子（MIF,IL-1β,IL-18）和受体CXCR4的表达基本水平逐渐升高（P＜0.05）。（2）软骨细胞负载FFSS的实验中:相对比0和4dyn/cm~2组,随着负载力的增大（8、12、16dyn/cm~2组）,上述分子表达水平逐渐升高（P＜0.05）。（3）FLSs和软骨细胞在FFSS的作用下细胞形发生明显改变,细胞肿胀甚至破裂,并且数量减少。（4）敲低MIF后,在异常流体剪切力的作用下,FLSs和软骨细胞表达焦亡相关分子（NLRP3,GSDMD,Caspase-1和ASC）、炎性因子（MIF,IL-1β,IL-18）和MIF受体蛋白CXCR4的表达水平明显降低（P＜0.05）,且延缓了细胞的破膜死亡;过表达MIF后上述蛋白表达水平明显增高（P＜0.05）,加速细胞破膜死亡。（5）使用位点抑制剂联合拮抗剂预处理FLSs和软骨细胞后,在异常FFSS作用后以上蛋白的表达水平明显降低（P＜0.05）,且逆转了细胞破膜死亡的结局。结论:1.炎性因子MIF、IL-1β和IL-18和焦亡相关介质NLRP3,Caspase-1在TMJOA的关节液的高表达。2.在UAC诱导的TMJOA模型样本发现,滑膜炎症和软骨退变程度随着UAC诱导时间的延长而加重,并且随着UAC诱导时间的延长,滑膜组织及软骨组织中NF-κB通路（p-P65/P65,p-IKBα/IKBα及IKKβ）、焦亡相关（NLRP3,GSDMD,Caspase-1和ASC）以及炎性因子（MIF,IL-1β,IL-18）和受体CXCR4的表达均升高。3.异常流体剪切力诱导FLSs及软骨细胞发生焦亡,二者细胞通过敲低MIF后,在异常FFSS的作用下,细胞表达焦亡相关、炎性因子剪切应力上调MIF/CXCR4,活化NF-κB通路继而激活NLRP3介导的细胞焦亡,使用位点抑制剂联合拮抗剂后,FLSs和软骨细胞的NF-κB通路及MIF/CXCR4-NLRP3焦亡相关通路受到抑制,减缓甚至降低了细胞破膜死亡的发生。