铜催化环状烯丙基底物不对称烷基化连续反应研究

来源 :哈尔滨工业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:rylove006
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不对称烯丙基烷基化(Asymmetric Allylic Alkylation,AAA)反应是一种有效的构建碳原子手性中心的方法,该方法在药物和天然产物的合成中都有较为广泛的应用。然而,该方法常常需要在-78℃的极端低温条件下反应数小时,且会使用有机锂等危险有机试剂,因此在工业应用和放大生产上还存在较多困难。连续流技术自出现以来因其极高的传热传质效率、极窄的停留时间分布、较好的可重复性、几乎无放大效应、更少的持液量以及更高的安全性等优点,为化工和医药合成领域带来了许多优秀的研究成果。许多化工产品、药物以及天然化合物等的合成方法通过使用连续流技术获得了更优的反应条件、更高的产率和纯度,实现了连续生产,降低了生产成本和危险系数,最终完成了反应放大生产,实现了工业化应用。本论文围绕两种不同类型的非稳定亲核试剂(有机镁试剂和有机锂试剂),探索将连续流技术应用到不对称烯丙基烷基化反应中,以缩短反应时间,改善反应温度,同时保持良好的反应效果。论文第一部分论述了连续流技术应用到有机镁作为亲核试剂时对环状底物的AAA反应的研究情况,提出了一种通过连续流技术实现有机镁作为亲核试剂,实现不对称烯丙基烷基化反应的方法。相比于间歇反应,连续流技术能够以更温和的反应温度、更短的反应时间,高效、高选择性地获得目标产物,反应温度由间歇条件下的-78℃优化至连续流系统中的-10℃,反应时间(停留时间)由1小时优化至0.6秒,仍然保持了96%的高ee值和99%的产率。在进行克级放大实验时,该反应仍能拥有很好的选择性和产率,几乎无放大效应。第二部分论述了以有机锂作为亲核试剂进行AAA反应研究以及将连续流技术用于该反应。实验结果显示该类反应的间歇性研究获得了99%的高产率和97%的高ee值,且该反应的底物普适性较广。结合前人研究,该部分还提出了可能的反应机理:在手性催化剂的作用下,外消旋底物中(R)-构型的底物与(S)-构型的底物分别通过反式的SN2’或者反式的SN2氧化加成形成中间体,然后该中间体经过快速的还原消除生成单一构型的目标产物。但当连续流技术应用到该反应中时,所得产物的对映选择性较差,推测可能与有机锂试剂本身超高的反应活性以造成的本底反应有关。
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