【摘 要】
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【背景与目的】癌症是危害人类健康的重大疾病之一,近年来,肿瘤免疫治疗取得了重大突破,成为了最具潜能的治疗方法之一。然而,免疫治疗对于部分患者仍存在反应不佳的情况。中西医结合治疗在多项研究中被证实与化疗或放疗联合使用,具有延长生存期、延长疾病无进展生存期、提高生活质量和减轻毒副反应的作用。“扶正治癌”作为中西医结合疗法的核心法则,与免疫治疗有着异曲同工之妙。而当前免疫治疗面对的难题包括肿瘤微环境缺乏
【基金项目】
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国家自然科学基金（81473237）；
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【背景与目的】癌症是危害人类健康的重大疾病之一,近年来,肿瘤免疫治疗取得了重大突破,成为了最具潜能的治疗方法之一。然而,免疫治疗对于部分患者仍存在反应不佳的情况。中西医结合治疗在多项研究中被证实与化疗或放疗联合使用,具有延长生存期、延长疾病无进展生存期、提高生活质量和减轻毒副反应的作用。“扶正治癌”作为中西医结合疗法的核心法则,与免疫治疗有着异曲同工之妙。而当前免疫治疗面对的难题包括肿瘤微环境缺乏足够的淋巴细胞、缺乏效应性免疫细胞和功能正常的效应性免疫细胞。在前期研究中,我们发现中药米仔兰的有效成分楝酰胺（Rocaglamide,RocA）具有增强自然杀伤细胞抗非小细胞肺癌的功能。鉴于中医扶正祛邪、异病同治和整体观的理论,我们提出了科学假说“米仔兰的有效成分楝酰胺可调节肿瘤微环境免疫细胞的数量、种类和功能”,进而促进各种免疫治疗的疗效。围绕此假说,我们开展了一系列研究。【方法】选择荷瘤小鼠模型考察RocA对不同肿瘤（冷肿瘤与热肿瘤）的抑瘤作用。选用检查点抑制剂联合治疗,考察RocA是否可促进免疫检查点阻断疗法的疗效,起到协同抗肿瘤作用。采用多色流式检测RocA与抗PD-1抗体协同的免疫机制,并检测荷瘤小鼠肿瘤微环境淋巴细胞的数量、种类和功能的改变。【结果】首先,我们发现RocA对Lewis肺癌细胞、B16F10黑素瘤和CT26肠癌荷瘤小鼠具有明显的抗肿瘤作用。进一步检测荷瘤小鼠肿瘤微环境,发现RocA上调了瘤内CD3+/CD4+/CD8+T细胞的浸润,且与免疫抑制剂抗PD-1抗体联合应用时,在3种肿瘤模型中显示RocA与抗PD-1抗体具有协同抗肿瘤作用。进一步分析发现,联合治疗组下调CD4+T细胞与CD8+T细胞表面PD-1受体的表达,进而减少了PD-1+T细胞的耗竭,表现为PD-1+T细胞的Ki67表达增加。同时,RocA所促进的肿瘤浸润T细胞处于激活状态,并以效应性T细胞——Th17为主要群体。机制研究发现,RocA通过激活m TOR信号通路促进TME中CD4+T细胞向Th17细胞分化,并依赖于谷氨酰胺代谢。【结论】RocA与检查点抑制剂抗PD-1抗体联用具有协同抗肿瘤的作用。同时,RocA可促进肿瘤浸润CD3+/CD4+/CD8+T细胞数量、种类和功能,将冷肿瘤变为热肿瘤,从而增强免疫治疗的疗效。综合以上结果,免疫治疗与RocA联合的中西医结合治疗,有望为免疫治疗提供更理想的治疗方案。
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