“十八反”是中药配伍禁忌的代名词,从金元时期沿用至今已有近千年的历史,限制了反药药对的临床应用,但古今又不乏反药配伍同用治疗疑难杂症、危急重症的验案。反药到底能否同用,历代医家众说纷纭,有学者遵从古训认为反药同用增毒减效,另有学者认为反药同用“相反相激”,运用得当能够治疗沉疴痼疾。因此反药配伍是否为绝对配伍禁忌,其临床应用主要是针对哪些疾病,应用时又有何宜忌条件,这些问题都是中医药领域亟待解决的问题。我们深知中医药的理论来源于临床,以临床应用为指导原则,而“十八反”归根结底是一个临床问题。虽然近年来诸多理论与实验研究初步说明“十八反”是一定条件下的配伍禁忌而不是绝对的配伍禁忌,但是存在“一定条件”这样的不确定因素我们就不能贸然的在人群中进行临床试验,否则就会违背医学伦理学中的不伤害原则。因此,现阶段在人群中开展“十八反”宜忌条件应用的临床试验还有一定的难度,不容易进行开展下去。所以,我们尝试用循证医学的方法对已经发表的“十八反”的临床应用情况进行评价,从现代临床研究文献的角度揭示十八反临床应用的情况。循证医学(Evidence-based Medicine, EBM)是近年来国际上临床医学领域迅速发展起来的新学科,已成为国际上医学研究发展的新方向,循证医学方法用于评价干预措施的疗效和安全性已获得世界卫生组织(WHO)及各个国家的普遍接受。[研究目的]本课题将在系统查阅有关十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床应用文献的基础上,结合课题研究特点,开展循证医学评价研究工作。通过对反药组合临床同用文献的文献特征、反药同用的临床疗效、反药临床同用的安全性三方面对十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合进行评价研究,探讨其临床应用特定适用对象及使用条件,为“十八反”反药组合使用宜忌的基础研究及进一步的临床应用研究提供证据。[研究方法]1.文献系统检索系统检索中、英文数据库中(包括中文数据库CNKI、VIP、CMCC、CBM、万方数据库、中国中医药在线和英文数据库PubMed、CochraneLibrary)从1911-2012年期间所有使用十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合的临床研究文献,按照严格的文献纳入和排除标准,筛选出所需要的临床研究文献。2. Access数据库建立筛选出符合要求的临床研究文献,为了方便对文献信息的条理提取,我们建立Access数据库。3.统计描述与分析检索出一定量符合要求的文献,再通过所建立的Access数据库对文献中有价值信息进行提取,按照“统计描述与分析”的方法对所提取出的文献信息进行综合、整理,最后根据研究内容进行定性或定量分析,可以说统计描述与分析的方法始终贯穿于课题开展进行当中。[研究内容]1.对十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合的临床研究类型及临床应用文献特征进行分析研究对所检索到的“藻戟遂芫俱战草”类反药同用临床文献按循证医学不同临床研究类型进行系统分类整理；同时对不同反药配伍同用的临床文献特征进行分析,包括反药同用临床治疗疾病、反药同用临床常用入药剂量、反药同用临床常用入药配伍比例、反药同用临床常用入药剂型及给药途径、反药同用常用入药炮制情况以及记载反药同用的文献质量问题等。2.从循证医学角度,对十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床同用文献的疗效进行信息提取和分析因文献质量差,文献之间异质性太高,不符合进行循证医学Meta分析的基本条件,所以无法通过Meta分析对反药组合的疗效进行评价,我们通过反药同用治疗疾病的有效率情况对疗效进行评价。3.从循证医学角度,对十八反中“藻戟遂芜俱战草”类反药组合临床同用文献的安全性进行信息提取和分析我们通过对所检索到文献中记载的“不良事件情况”对反药临床同用的安全性情况进行整理分析4.对“藻戟遂芫俱战草”类反药同用临床文献中出现的多组反药联合同用情况进行整理分析反药同用治疗疾病有时并不是单一反药组合配伍同用,会出现多组反药组合联合同用的情况,对多组反药联合同用情况进行整理分析[研究结果]1.文献系统检索结果共检索到“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用的临床研究文献1191篇,其中以甘草、海藻配伍同用临床使用最广,共1002篇,占总数的84%(1002/1191)；其次是甘草甘遂配伍同用,有119篇,占总数的10%(119/1191)；甘草大戟、甘草芫花同用的记载相对较少,仅有36篇和34篇,仅各占总数的3.0%(36/1191)和2.9%(34/1191)。2.对十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床同用文献的临床研究类型进行分类统计结果在所检索到的1191篇文献中,有随机对照试验(RCT)文献129篇,占总数的11%(129/1191),非随机对照试验(CCT)文献38篇,占总数的3%(38/1191),病例系列(CS)文献433篇,占总数的36%(433/1191),病例报告(CR)文献471篇,占总数的40%(471/1191),专家经验(EX)文献120篇,占总数的10%(120/1191)。3.数据库建立结果因循证医学临床研究类型不同,针对文献情况进行分类后建立5个专用数据库,分别为随机对照试验数据库(RCT数据库)、非随机对照试验数据库(CCT数据库)、病例系列数据库(CS数据库)、病例报告数据库(CR数据库)和专家经验数据库(EX数据库)。数据库内容主要包括文献基本信息(包括方法学信息)、病情资料、疗效观察、反药同用情况(反药理论表述、方剂的剂型、疗程,所有药味名称及剂量),和资料提取情况五大方面。4.十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床同用文献的文献特征情况4.1“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用临床治疗疾病情况4.1.1甘草海藻临床同用主要治疗中、西医外科疾病中医外科方面主要治疗乳房疾病中的乳癖,占乳房疾病总数的85%(134/157)；中医内科方面主要治疗肝胆病证中的瘿病,占肝胆病证总数的73%(75/103)；妇科方面主要治疗癥瘕,占妇科疾病总数的82%(87/106)；西医外科方面主要治疗乳房疾病中的乳腺囊性增生病,占乳房疾病总数的89%(154/177),其次是颈部疾病中的甲状腺瘤,占颈部疾病总数的54%(50/93)；西医内科方面主要治疗内分泌系统中的甲状腺功能亢进症和甲状腺炎,均占内分泌系统疾病总数的36%(26/73)；妇产科方面主要治疗子宫肌瘤(48/148)和卵巢囊肿(41/148),各占妇产科疾病总数的32%和28%。4.1.2甘草甘遂、甘草大戟、甘草芫花三组反药临床同用均主要治疗中、西医内科疾病。中医内科方面均主要治疗气血津液病证和肝胆病证,气血津液病证中主要治疗痰饮证,肝胆病证中主要治疗臌胀。甘草甘遂同用治疗气血津液病证的15篇文献全是记载治疗痰饮证的(15/15),肝胆病证中有75%(15/20)的文献记载治疗臌胀；甘草大戟同用治疗气血津液病证中有50%(3/6)文献记载治疗痰饮证,肝胆病证中有40%(2/5)的文献记载治疗臌胀；甘草芫花同用治疗气血津液病证的5篇文献全是记载治疗痰饮证的(5/5),肝胆病证中有75%(3/4)的文献记载治疗臌胀；西医内科主要治疗呼吸系统和消化系统疾病。呼吸系统主要治疗胸膜炎,消化系统主要治疗肝硬化腹水。甘草甘遂同用治疗呼吸系统疾病中有65%(11/17)的文献记载治疗胸膜炎,消化系统疾病中有57%(16/28)的文献记载治疗肝硬化腹水；甘草大戟同用治疗呼吸系统疾病中有67%(4/6)的文献记载治疗胸膜炎,消化系统的3篇文献全是记载治疗肝硬化腹水的；甘草芫花同用治疗呼吸系统疾病中有83%(5/6)的文献记载治疗胸膜炎,消化系统疾病中有75%(3/4)的文献记载治疗肝硬化腹水。4.2“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用临床用药剂量情况临床反药组合同用时甘草整体上应用剂量文献记载从1g到1000g共出现24种不同入药剂量,以6g和10g记载使用最多,其中6g文献记载数占总数的35%(354/1004),其次是10g,占总数的18%(180/1004)；海藻常用剂量文献记载从3g到1500g共出现26种不同剂量,以15g和10g记载使用最多,其中15g文献记载数占总数的28%(211/762),其次是10g,占总数的21%(158/762)；甘遂常用剂量文献记载从0.2g到120g共出现21种不同入药剂量,以5g和1g记载使用最多,其中5g文献记载数占总数的16%(13/81),其次是1g,占总数的14%(11/81),其余剂量分布较零散；大戟常用剂量文献记载从1g到50g共出现9种不同入药剂量,以3g和15g、30g记载使用最多,其中3g文献记载数占总数的23%(6/26),其次是15g和30g,均各占总数的19%(5/26)；芫花常用剂量文献记载从3g到50g共出现7种不同入药剂量,以10g和30g记载使用最多,其中10g文献记载数占总数的33%(7/21),其次是30g,占总数的24%(5/21)。4.3“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用临床用药配伍比例情况临床上甘草海藻配伍同用时,文献记载从1：15到10：3共31种不同配伍比例,以1：2配伍使用出现频数最高,占总数的16%(123/755)；甘草甘遂配伍同用时,文献记载从1：1到50：7共25种不同配伍比例,以1：1配伍使用出现频数最高,占总数的39%(31/80)；甘草大戟配伍同用时,文献记载从1：1到10：3共7种不同配伍比例,以1：1配伍使用出现频数最高,占总数的61%(16/26)；甘草芫花配伍同用时,文献记载从1：1到10：3共8种不同配伍比例,以1：1配伍使用出现频数最高,.占总数的51%(11/21)。4.4“藻戟遂芜俱战草”类反药组合同用临床用药剂型和给药途径情况临床上“藻戟遂芫俱战草”类反药同用时四组反药组合均多以“汤剂”剂型,以“口服”给药途径入药。其中甘草海藻同用时“汤剂”占所有剂型总数的94%(902/960),给药途径“口服”占给药途径总数的98%(944/960)；甘草甘遂同用时“汤剂”占所有剂型总数的64%(66/103),给药途径“口服”占给药途径总数的66%(68/103)；甘草大戟同用时“汤剂”占所有剂型总数的70%(23/33),给药途径“口服”占给药途径总数的64%(21/33)；甘草芫花同用时“汤剂”占所有剂型总数的74%(23/31),给药途径“口服”占给药途径总数的55%(17/31)。其中甘草甘遂、甘草大戟和甘草芫花临床同用时除制成“汤剂”口服还有应用“汤剂”、“散剂”外洗以及制成“膏剂”外敷,这三组反药组合同用是“外用”给药途径也有一定的应用。4.5“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用临床炮制用药情况临床上“藻戟遂芫俱战草”类反药同用时,甘草、海藻多以未经炮制加工的生品即“生甘草”、“生海藻”入药。在所检索到的文献中,以“生甘草”入药的情况占总数的88%(1045/1191),以“生海藻”入药的情况占总数的99.9%(1001/1002)；甘遂、大戟、芫花常以醋炙(制)加工过的,即“醋炙甘遂”、“醋制大戟”、“醋炙芫花”入药,其中大戟多应用京大戟。以“醋炙甘遂”入药的情况占总数的98%(117/119),以“醋炙大戟”入药的情况占总数的97%(35/36),记载甘草芫花同用的34篇文献全是以“醋炙芫花”入药。4.6“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用文献质量评价4.6.1反药同用文献发表年代情况我们对所检索到的文献从1980年到2012年划分为五个等级,综合之后可见“藻戟遂芫俱战草”类反药同用文献的发表主要集中在近20年期间,即从1990年往后开始逐渐增多,其中甘草海藻、甘草甘遂同用文献的发表主要集中在2006年-2010年间,这期间发表文献数各占总数32%(321/1002)和27%(32/119)；甘草大戟、甘草芫花同用的文献均在1996年-2000这5年期间发表的最多,各占发表总数的36%(13/36)和35%(12/34)。4.6.2反药同用文献发表期刊质量情况临床上反药同用文献的发表刊登多以非核心期刊为多,占所检索到文献总量的77%(922/1191),而核心期刊仅占23(269/1191)%。4.6.3反药同用文献发表作者单位情况所检索到的发表“藻戟遂芫俱战草”类反药同用文献的作者单位以市级医院出现的次数最多,占总数的46%(544/1173)。5.从循证医学角度,对十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床同用文献的疗效进行信息提取和分析因所检索到的文献质量较差,不符合循证医学Meta分析的基本条件,所以无法进行Meta分析,我们对反药同用文献中提及的反药同用治疗疾病有效率情况进行信息提取后发现临床上“藻戟遂芫俱战草”类各组反药同用治疗疾病的有效率多在80%以上。6.从循证医学角度,对十八反中“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床同用文献的安全性进行信息提取和分析在所检索到的“藻戟遂芫俱战草”类反药同用文献中,大多数文献均未提及有不良事件发生,仅有部分提及“出现不良事件”,但文中并没有明确指出不良事件就是由反药同用引起的,相反,有的文章中甚至给出反药同用有效的理论依据。经统计：6.1甘草海藻同用的1002篇文献中有12%的文献(即123篇)文中给出反药同用的理论依据,认为甘草海藻可同用；有4%的文献(即40篇)明确指出甘草海藻可同用且安全有效。6.2在甘草甘遂同用的119篇文献中有19%的文献(即21篇)文中给出反药同用的理论依据,认为甘草甘遂可同用；有2%的文献(即2篇)明确指出甘草甘遂可同用且安全有效。6.3在甘草大戟同用的36篇文献中有9%的文献(即3篇)文中给出反药同用的理论依据,认为甘草大戟可同用。6.4在甘草芫花同用的34篇文献中有21%的文献(即7篇)文中给出反药同用的理论依据,认为甘草芫花可同用；有3%的文献(即1篇)明确指出甘草芫花可同用且安全有效。7.“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用文献中多组反药联合同用情况在所检索到的25篇多组反药联合同用临床文献中,以甘草、大戟、芫花和甘遂这4药联合同用应用最多,有40%即10篇文献记载这四药联合同用；其次是甘草、大戟和甘遂联合同用,有28%即7篇文献记载这三药联合同用,且这7篇中有5篇是这三种药配伍后制成汤剂外洗,治疗外伤或骨科疾病,其它多组反药联合同用情况也有少量文献记载。其中甘草、大戟、芫花、甘遂和海藻这五药常联合应用于消核膏,治疗骨伤科疾病。[结论]1.临床上“藻戟遂芫俱战草”类反药组合同用时以甘草海藻使用最多,其次是甘草甘遂,甘草大戟和甘草芫花,这可能与药物本身药性、临床入药时炮制情况以及临床应用时的使用范围有关。2.临床上记载反药同用的文献中,以CR、CS这两种研究类型出现频率最高,文献质量高且对进行Meta分析有重要作用的RCT文献可检索到的记载较少这种文献发表的现状不利于对十八反内容甚至是整个中医药学内容进行高质量、高标准、严要求研究内容的开展。3.对所检索到的文献中涉及不良事件情况即反药组合同用的安全性问题进行研究发现,没有文章明确指出“藻戟遂芫俱战草”类反药同用后会产生不良事件或副作用,相反有一部分文章还明确指出反药同用不会产生不良事件,并给出反药同用的理论依据,同时统计文献中反药同用治疗疾病有效率情况,发现均在80%以上,综合这两点可见临床上确实存在反药同用的情况,是否可以说明反药同用存在一定的潜在疗效呢?关于这一点还要经过更加详细、深入,具体的探讨研究。4.鉴于上述不良事件及有效率情况再结合文献特征分析,可见临床上确实有反药组合同用的情况存在,对这些临床同用情况整理分析发现,反药组合同用是有“一定使用条件”和“一定使用范围”的,这两项具体内容如下：4.1甘草海藻同用主要适用于治疗外科疾病。临床上乳房疾病中的乳癖(对应西医乳腺囊性增生症),中医内科肝胆病证中的瘿病(对应西医内科内分泌系统中的甲状腺功能亢进症),以及妇科中的癥瘕(对应西医子宫肌瘤),可见临床上甘草海藻同用主要治疗机体一定部位的增生性疾病。应用剂量方面,甘草海藻同用时甘草应用剂量多在10g以下,如以6g、10g入药；海藻多以大于15g应用,如以15g、30g入药。入药配伍比例方面,甘草海藻同用时常以1：2的比例配伍使用。炮制入药情况,甘草海藻同用两者多以生品为常见。剂型方面,甘草海藻治疗疾病时多制成汤剂,内服。4.2甘草甘遂、甘草大戟和甘草芫花同用主要适用于治疗内科疾病。如中医内科气血津液病证中的痰饮证、肝胆病证中的臌胀,相对应西医内科的胸膜炎、肝硬化腹水、泄泻等,通过对上述三组反药同用文献的归纳综合可见,甘草甘遂、甘草大戟和甘草芫花临床同用在治疗一些由水饮、湿邪、痰饮等因素引起的临床病证或是疑难杂症、危急重症有较好疗效。在剂量方面甘草甘遂同用时两者应用剂量均多在10g以下,如甘草多以6g、10g入药甘遂多以5g、1g入药；甘草大戟同用时甘草多以5g、10g入药,大戟多以3g、15g和30g入药；甘草芫花同用时两者应用剂量均多以10g、30g入药。入药配伍比例方面三组反药均常以1：1的比例配伍使用。炮制入药情况,甘草多以生品为佳,甘遂、大戟和芫花多为醋炙。在临床入药剂型和给药途径方面,多制成汤剂,内服和外洗使用。关于“藻戟遂芫俱战草”类反药同用“一定使用条件”中的入药剂量、配伍比例这两项,上述所列仅是根据我们所检索到文献总结出的反药常用剂量和常用配伍比例,具体反药同用时可根据实际具体病情特点辨证加减处之,不必拘泥于此。4.3“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床同用时各反药组合所治疗各科疾病的具体分布不同,但是在骨伤科方面,四组反药组合均常用来治疗中医附骨疽病证,即西医的慢性化脓性骨髓炎,其中甘草甘遂、甘草大戟同用还可治疗慢性膝关节滑膜炎。4.4“藻戟遂芫俱战草”类在妇科妊娠疾病方面的应用,甘草海藻、甘草大戟可治疗妇科中的不孕症,虽然作用机理不尽相同,但都可治疗由于输卵管阻塞或炎症所导致的不孕症；甘草芫花则可以催生下胎,用于提前终止妊娠或是治疗终止妊娠后导致的出血病证,可用于产后恶露排出。5.“藻戟遂芫俱战草”类反药组合临床同用时,多组反药联合同用常用于治疗骨伤科或是外科感染性疾病如慢性化脓性骨髓炎、慢性膝关节滑膜炎、软组织挫伤等,且多制成膏剂、散剂、洗剂外用,以消核膏应用显著。多组反药联合同用制成汤剂内服时主要治疗胸膜炎,癌性胸水、肝硬化腹水等体内水液性疾病,且多是与甘遂、大戟、芫花与甘草同用的,猜测与这三药的峻下逐水的功效是相关的。6.经过整理分析文献发现,现有的所发表的十八反文献,甚至是整个中医药领域相关文献的文献质量有待提高,很多方面不够严谨,需要进一步完善。如中药入药的“炮制入药”情况,用药后的“不良事件”情况、治疗疾病病名的规范化情况等方面,有些文章中并未明确提及或是定位不标准,所以许多问题无从考证。这对于从循证医学角度对某些药物进一步的深入研究是非常不利的,建议今后科研工作者要本着严谨认真的态度发表出高质量的文献。