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癌症是世界上发病及死亡率极高的病症,我国每年癌症新发人数约为457万,每年因癌症死亡人数高达300万,然而对癌细胞产生和发展的分子机制还知之甚少。研究显示癌症的发展伴随着病变细胞增殖和转移能力的增强,因此重新激发癌细胞的凋亡程序,阻止癌细胞的异常增殖以及抑制癌细胞的迁移和侵袭是消弭癌症的理想途径。目前癌症的临床治疗方法主要为手术和化学治疗,其中化疗耐受及毒副作用是导致肿瘤患者生存质量差和生存率低的重要因素。因此选择性抑制癌细胞增殖及诱导凋亡的方法已成为肿瘤研究领域中具有重要意义的研究方向。研究表明糖基化在生理和病理过程中起着关键的调控作用。癌细胞糖基化表型及其生物合成酶、糖基转移酶的基因表达和活性通常表现异常。糖基化的改变可使癌细胞失去细胞间的粘附能力,促使癌细胞转移。例如癌细胞表面过表达的唾液酸化路易斯寡糖SLex是癌症转移及不良预后重要参考指标。SLex与内皮细胞表面的E/P-选择素结合,是促使癌细胞进入血液循环系统或淋巴循环系统,进而转移到新的宿主器官的重要途径。因此,抑制造成癌细胞表面SLex异常表达的相关糖基转移酶有望成为新的治疗靶点。异常的糖基化还可以显著影响细胞表面糖蛋白受体的表达、运输及其对信号诱导因子的易感性,改变聚糖结构可以影响细胞表面受体固有的生物功效。此外,异常的糖基化与癌细胞的抗药性密切相关。这些研究揭示了糖基化对细胞信号传导的影响,在癌细胞增殖、侵袭、与基质间相互作用、血管生成、免疫调节、转移形成和产生的抗药性表型中起到重要调控作用。同时糖基化的异常可作为癌细胞的标志性特征,参与糖基化过程的糖基转移酶也可作为重要的癌症生物标志物,并为癌症治疗提供一系列具有特异性的靶标。糖基转移酶抑制剂有望干预由糖基转移酶异常表达所引发的病理过程,引起了药物开发领域的巨大兴趣和广泛认同,但是其具体的作用效果及机制仍有待探索。前期的细胞匀浆实验表明双咪唑盐C20和C22可以有效抑制参与癌细胞糖抗原SLex表达的糖基转移酶活性。基于C20和C22具有糖基转移酶抑制剂的生物活性,本研究进一步对C20和C22的抑癌活性及其抑癌机制进行探索。研究发现（1）C20和C22可以显著抑制癌细胞活性,然而相较于癌细胞,C20/C22对正常细胞如人脐静脉内皮细胞（HUVEC）,人胚肾细胞（HEK293A）以及小鼠海马神经元细胞（HT22）的毒性较低,是具有选择性细胞毒性的抑制剂。（2）在癌细胞活性抑制实验中,雌激素依赖性和非依赖性乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231以及肝癌细胞株Hep G2对C20和C22的抑制效果更为敏感,继而选取上述三种癌细胞和异种移植小鼠模型作为研究对象,进一步研究了C20和C22在抑制癌细胞增殖、转移、血管生成和诱导细胞凋亡方面的抗癌作用。（3）细胞粘附实验与Transwell实验结果表明C20/C22孵育癌细胞株（MCF-7,MDA-MB-231和Hep G2）可显著降低癌细胞与HUVEC之间的粘附,削弱癌细胞的迁移和侵袭能力。（4）C20和C22导致癌细胞糖基化改变,显著下调了路易斯寡糖SLex在癌细胞表面的表达,从而抑制E/P-选择素介导的癌细胞转移。（5）C20/C22上调癌细胞凋亡受体DR4和DR5的表达和细胞表面分布,增强癌细胞对凋亡因子TRAIL的易感性,促进癌细胞进入外源性凋亡程序。（6）C20/C22孵育促使癌细胞周期停滞,诱导内质网应激,上调癌细胞内ROS水平,并通过线粒体途径诱导癌细胞凋亡。（7）体内实验结果表明C20和C22可以有效抑制异种移植小鼠模型中的肿瘤生长和血管生成,而未引起小鼠体重减轻和主要脏器的病理学改变。（8）基于小鼠肿瘤组织蛋白免疫印迹和免疫组化分析,C20和C22在体内抑制肿瘤机制与体外细胞实验得出的结论一致。综上所述,C20和C22糖基转移酶抑制剂干预癌细胞糖基化过程,抑制癌细胞的转移,调控癌细胞增殖和凋亡网络,有望克服传统药物易产生抗药性和副作用大的不足,值得进一步研究并开发成为新一代的抗癌药物。