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目的:抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD)治疗是Graves病(GD)的主要治疗方法之一,2011年ATA/AACE(American Thyroid Association/American Association of the Clinical Endocrinologists)新指南推荐,ATD治疗初始剂量为甲巯咪唑(MMI)10~20mg/d或丙硫氧嘧啶(PTU)150~450mg/d(分3次口服),但在合适的初始剂量等用药方面仍缺乏有力的询证医学支持。同时,针对GD患者在服用抗甲状腺药物治疗过程中出现低甲状腺素血症(低T4血症,hypothyroxinemia)的现象,对抗甲状腺药物治疗GD引发的低T4血症状态进行相关因素分析,进而探讨GD治疗过程中联用左旋甲状腺素(L-T4)与否对病程的影响。目前GD的治疗很不规范,具有很大的随意性,治疗过程中联用L-T4与否对病程的影响尚无定论,很多内分泌科医生在临床上往往根据其自身经验或随潮流加用或不加用L-T4。本研究通过前瞻性观察不同剂量MMI用药前及用药后疗效及其与发生低T4血症间的关系,比较使用小剂量(MMI15mg/日)、中等剂量(MMI20mg/日)和大剂量(MMI130mg/日)甲巯咪唑治疗GD的有效性和安全性,以及通过观察联用L-T4与否对GD的缓解率,为指导临床用药提供参考。实验对象与方法:选择2013年5月至2014年9月就诊于大连医科大学附属第一医院一部门诊的初发甲亢患者,依据患者临床症状、查体、甲状腺功能、促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)及甲状腺静态显像(ECT)检查明确诊断为GD患者,依据纳入及排除标准,共纳入146例患者。记录其性别、年龄、症状,用药前促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、FT3、FT4、TRAb、TgAb、TPOAb、生化肝功、白细胞及中性粒细胞绝对数值。将146例患者中FT4<40pmol/L者给予MMI15mg/d,即MMI15mg组(小剂量组,n=60);ft4介于40~60pmol/l者给予mmi20mg/d,即mmi20mg组(中等剂量组,n=39);ft4>60pmol/l者给予mmi30mg/d,即mmi30组(大剂量组,n=47)。对治疗前合并轻度粒细胞减少(中性粒细胞数介于1.5×109/l~2.0×109/l)或存在轻度肝功能异常(alt或ast升高但未达到正常值的2.5倍)者,不论初始ft4水平如何,均给予mmi15mg/d。并按初治期、减量期、维持期规范用药,每2周随访一次,至少随访16周,治疗前后收集患者的一般资料、甲状腺功能、血常规、肝功能相关血液生化指标。数据录入采用excel2003软件,统计处理应用spss22.0软件,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两组间数据比较采用t检验,三组间数据比较采用方差分析,百分率比较采用x2检验,以“经atd治疗后是否出现低t4血症”为因变量,以“性别、年龄、用药前血ft4水平、trab、tgab、tpoab水平及mmi初始剂量”为自变量行多因素logistic回归分析,分别以“ft4达标所需时间”、“tsh达标所需时间”为因变量,以“性别、年龄、用药前血ft4水平、trab、tgab、tpoab水平、mmi初始剂量、是否联用l-t4”为自变量行多元线性回归分析,p<0.05表示差异有统计学意义。结果:1.三组不同剂量组mmi治疗gd均能取得良好的效果,治疗后ft4均比治疗前显著下降,差异具有统计学意义(p<0.01);治疗前三组组间ft4比较,mmi30mg组均高于mmi15mg组及mmi20mg组,差异有统计学意义(p<0.01);治疗后三组组间ft4比较,无统计学差异(p>0.05);治疗后mmi30mg组ft4下降的幅度明显大于mmi15mg组及mmi20mg组(p<0.01)。三组治疗后tsh均比治疗前有上升趋势,且mmi30mg组差异具有统计学意义(p<0.05)。2.以“经atd治疗后是否出现低t4血症”为因变量,以“性别、年龄、用药前血ft4水平、trab、tgab、tpoab水平及mmi初始剂量”为自变量行多因素logistic回归分析,结果显示低t4血症发生与上述指标均不相关(p>0.05)。3.mmi治疗16周过程中共有65例出现低t4血症,其中联用l-t4者23例,未联用l-t4者42例,联用l-t4组ft4达标时间迟于未联用l-t4组,但差异无统计学意义(p>0.05)。联用l-t4组低t4血症达标比例为65.22%,略高于不联用l-t4组52.38%,两组间比较采用x2检验,差异无统计学意义(p>0.05)。4.TSH及FT4达标所需时间三组组内比较,FT4达标时间均早于TSH达标时间,且MMI15mg组差异具有统计学意义(P<0.01)。TSH达标时间三组组间比较,MMI20mg组的TSH达标时间最慢,其与MMI15mg组及MMI30mg组之间均存在显著差异,差异有统计学意义(P<0.05);15mg组与30mg组TSH达标时间之间无显著差异(P>0.05)。而FT4达标时间三组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。5.分别以“FT4达标所需时间”、“TSH达标所需时间”为因变量,以“性别、年龄、用药前血FT4水平、TRAb、TgAb、TPOAb水平、MMI初始剂量、是否联用L-T4”为自变量行多元线性回归分析,结果显示FT4达标所需时间及TSH达标所需时间与上述指标均不相关(P>0.05)。6.三组治疗16周后共96例GD患者FT4降至正常,MMI15mg组FT4达标比例为84.62%,高于MMI20mg组及MMI30mg组,但三组间比较采用x2检验,差异无统计学意义(P>0.05)。FT4降至正常时,此时TSH降至正常者16例,未完全正常者80例,其中,MMI15mg组TSH降至正常者9例,完全达标比例为20.45%,高于MMI20mg组及MMI30mg组,但三组间比较采用x2检验,无显著性差异(P>0.05)。结论:1.根据初始FT4水平选择不同剂量MMI治疗,均可有效控制甲状腺功能亢进症,不同剂量组间疗效相似,其疗效与剂量无关。2.低T4血症发生与否与患者性别、年龄、用药前血FT4水平、TRAb、Tg Ab、TPOAb水平及MMI初始剂量均不相关。3.低T4血症发生时联用L-T4没有影响甲状腺功能的恢复,也没有显示出优势。