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S-腺苷高半胱氨酸水解酶(S-adenosyl-L-homocysteinehydrolase，SAHH)是一种细胞内广泛存在的酶，它催化AdoHcy水解生成腺苷(adenosine，Ado)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)。抑制SAHH将导致细胞内AdoHcy的堆积，从而对转甲基反应产生反馈性抑制作用。 前期研究发现，可逆型SAHH抑制剂DZ2002(methyl4-(adenin-9-yl)-2-hydroxybutanoate)与不可逆的SAHH抑制剂相比，细胞和动物整体毒性降低，并显示出高效的生物活性，在多种炎症及自身免疫动物模型中发挥免疫抑制特性并呈现及缓解疾病进程的疗效作用。 系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种复杂性自身免疫疾病，引起SLE临床症状的确切免疫反应过程尚未明晰，导致目前临床上缺乏有效治疗手段。因此，研究SLE的发病机制、寻找治疗SLE的药物靶分子或位点，研制具有我国自主知识产权的高效低毒的新型免疫抑制剂已成为当今医药工作者的紧迫任务。 由于SAHH在免疫细胞内广泛存在，因此我们首先在体外正常细胞体系和抗原特异性的动物模型以及炎性因子诱导的细胞趋化动物模型中研究了DZ2002对天然免疫和获得性免疫系统细胞功能的影响，及其可能的分子机制。结果表明:invitro，(1)DZ2002对异体抗原和anti-CD3诱导的淋巴细胞增殖反应具有抑制作用，但对主要由APC细胞介导的异体MHC抗原诱导的T细胞反应的抑制作用更为显著;(2)抑制特定TLR信号诱导的B细胞增殖和炎性细胞因子(IL-6和TNF-α)分泌，但不影响B细胞早期活化（CD80、CD86和CD69）;(3)对外源性细胞因子诱导的初始辅助性T细胞的分化无显著影响;(4)抑制正常小鼠骨髓来源树突状细胞(BMDC)在TLR配体诱导的细胞因子(IL-6和IL-23p19)分泌，可能通过抑制特定TLR通路下游IκBα及PI3K的活化产生效应;但DZ2002对BMDC表面活化分子和抗原递呈分子表达水平无显著影响。invivo，(1)口服DZ2002显著减少OVA诱导的小鼠抗原特异性反应模型中脾脏中性粒细胞的浸润;(2)在小鼠空气囊模型中，口服DZ2002显著减少IL-17诱导的中性粒细胞向囊内趋化浸润。这部分研究结果表明，相比对细胞的直接增殖抑制效应，DZ2002更倾向于选择性地调控天然免疫及获得性免疫系统细胞因子微环境，对抗原特异性的免疫反应和炎症过程产生免疫调节和抑制效应，提示DZ2002具有应用于SLE等慢性复杂性自身免疫疾病治疗的可能。 雌性NZB×NZWF1(NZB/NZWF1)小鼠是目前最为常用也是与人类SLE最为相似的小鼠模型。NZB/NZWF1小鼠在4至5月龄左右开始发病，5至6月龄时出现明显的由免疫复合物介导的肾小球肾炎，8.5月龄左右疾病完全确立，尿蛋白水平达到峰值，10至12月龄时发展为肾衰竭并出现死亡。根据NZB/NZWF1小鼠的发病周期，我们从23周龄（已出现明显蛋白尿）起连续给药12周至34周龄。结果证实DZ2002显著改善SLE相关症状:(1)改善狼疮性肾炎。DZ2002治疗降低蛋白尿水平、保护肾脏结构完整性;(2)改善体重;(3)降低血清中致病性anti-dsDNA自身抗体水平，减少免疫复合物在肾脏的沉积;4）降低血清中与肾脏病变正相关的尿素氮和肌酐水平。机制研究发现DZ2002的治疗作用可能来自:(1)降低NZB/WF1小鼠血清中炎性细胞因子IL-17及与Th17分化相关的TGF-β及IL-23水平;(2)减少脾脏内活化效应性Th细胞的比例，增加na(i)veT细胞的比例;减少炎性/病理性Th17亚型的比例，并显著升高免疫抑制性Treg的比例;(3)抑制脾脏淋巴细胞JNK/NF-κB通路重要信号分子的磷酸化，同时减少Th17分化关键信号分子STAT3的磷酸化水平;(4)通过改变TLR诱导的DC细胞因子分泌模式，影响Th细胞向Th17和Treg的分化。 综上所述，本论文首先深入研究了DZ2002对免疫系统各主要细胞群功能的影响，证实DZ2002在体外和体内实验中可选择性地调控天然免疫及获得性免疫系统细胞因子微环境并减少中性粒细胞在炎症部位的浸润。随后，在人类SLE的经典的实验动物模型——雌性NZB/NZWF1小鼠上，DZ2002表现出显著的治疗效果，提示其具有开发成治疗SLE新药的潜能。本论文研究结果表明DZ2002显著改善狼疮相关症状，其作用与影响DC的功能特性继而调节T细胞分化异常的微环境有关。 总之，本论文研究结果表明，可逆型S-腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂DZ2002具有独特的免疫调节机制和安全低毒的特性，有望研发成为具有我国自主知识产权的针对系统性红斑狼疮治疗的新型小分子药物。