ApoA-I通过TTP降解Snail/Slug抑制血管内皮细胞间质转化的机制研究

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[目的]内皮细胞向间充质细胞转变(EndMT)的过程中伴随着转录因子和细胞因子表达的变化,这与血管内皮细胞受损紧密相关。据相关研究报道,转化生长因子β1(TGF-β1)在诱导EndMT形成过程中起到关键作用。而且最近研究指出,EndMT可以促进动脉粥样硬化(As)的发生发展。流行病学研究表明,载脂蛋白A-I(ApoA-I)水平与心血管疾病风险呈负相关。据本课题组前期研究及与相关文献报道已证实,ApoA-I表现出显著的抗As作用,过表达ApoA-I能够显著抑制As的进展。ApoA-I能够抑制TGF-β1诱导的EndMT,但关于ApoA-I在TGF-β1诱导的EndMT中确切作用尚未完全清楚。锌指蛋白36(TTP)可以识别并且与相应mRNA3’UTR富含AU元件(AREs)结合,导致其相应mRNA不稳定性增加,促进其降解,并且有研究发现ApoA-I可以影响TTP的功能。ApoA-I是否调控其他通路抑制TGF-β1诱导的EndMT尚不清楚。因此,本研究的目的是ApoA-I是否可以通过TTP调控Snail/SlugmRNA的降解,抑制EndMT。
  [方法]在加入或不加入ApoA-I(50μg/mL)的情况下,用TGF-β1(10 ng/mL)诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECs)建立EndMT细胞模型,以HUVECs作为Control组,不加入ApoA-I的TGF-β1诱导HUVECs形成EndMT为TGF-β1组,外源性加入ApoA-I的TGF-β1诱导HUVECs形成EndMT为作为TGF-β1+ApoA-1组,然后进行以下一系列实验。首先运用免疫荧光法检测Control组、TGF-β1组和TGF-β1+ApoA-1组细胞表型标志性蛋白的改变;在不同处理组中,运用WesternBlot技术检测CD31、VE-cadherin、α-SMA、JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、TTP、Snail和Slug蛋白水平,运用PCR技术检测TTP、Snail和SlugmRNA表达水平。运用荧光素酶报告基因实验观察TTP是否与SnailmRNA和SlugmRNA3’UTR的AREs结合;分别使用TTP干扰RNA(TTP siRNA)、AG490和STAT3干扰RNA(STAT3 siRNA)对TTP、JAK2和STAT3进行干扰或者抑制,检测在ApoA-1抑制TGF-β1诱导的EndMT过程中相关蛋白和mRNA的表达。
  [结果]1.ApoA-I通过降低Snail和Slug抑制TGF-β1诱导的EndMT。2.ApoA-I通过TTP降解Snail和SlugmRNA抑制TGF-β1诱导的EndMT。3.ApoA-I通过JAK2/STAT3信号通路促进TTP抑制TGF-β1诱导的EndMT。
  [结论]ApoA-I通过激活JAK2/STAT3信号通路上调TTP表达,增强Snail和SlugmRNA降解,从而抑制EndMT。
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