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目的:髓系肉瘤(Myeloid Sarcoma,MS)是由原始或幼稚的髓系细胞浸润骨髓以外的器官或组织而形成的恶性肿瘤,常伴随各种血液系统疾病而发生,也可作为首发症状。表观遗传学在血液系统恶性肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。TET2作为是一种表观遗传学调节基因,通过调节DNA甲基化状态从而达到调控基因表达的目的。TET2突变或者缺失在骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndromes,MDS)、急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)、骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative neoplasms,MPN)等多种血液髓系肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。目前与MS相关的表观遗传修饰和治疗的信息非常有限。本研究目的是探究TET2缺失(TET2-/-)与髓系肉瘤的发生是否具有相关性,以及去甲基化药物对于MS是否具有潜在治疗价值。方法:1.对214只TET2-/-小鼠和67只野生型(WT)小鼠进行为期2年的跟踪研究,通过血细胞分析,血涂片,流式细胞术以及观察肝脏和脾脏情况来明确小鼠的情况。2构建经亚致死剂量(800 c Gy)照射后的小鼠模型,将来自TET2-/-MS小鼠的肉瘤细胞、TET2-/-Non-MS小鼠和WT小鼠的骨髓细胞分别注入受者,进行为期7个月的跟踪研究,通过流式细胞术、血细胞分析、病理学检查明确MS细胞的恶性性质及能否移植。3将TET2-/-小鼠分为实验组和对照组,实验组予以5-Aza-dC治疗,对照组注射等体积的PBS,对其进行为期6个月的跟踪研究,通过生存分析、观察脾脏的情况评估疗效。4收集2001年至2018年间天津医科大学第二医院,天津医科大学肿瘤医院,华中科技大学同济医学院附属协和医院和重庆医科大学附属第一医院中据WHO标准诊断的的436例MDS和354例AML患者信息,收集患者骨髓血标本,通过二代测序的方法检测标本中112种血液恶性肿瘤相关基因,包括TET2。对TET2-/-患者予以含有地西他滨的方案治疗,评估疗效。5在本研究中,使用SPSS 21.0和Graph Pad Prism 5.0进行数据分析。计量资料以平均值±标准差或中位数(四分位数)表示,通过Student’s t检验(正态分布变量),Welch’s t检验(方差不齐数据)或单因素方差分析进行组间比较,通过Bonferroni进行事后检验。计数资料以例(%)表示,通过χ2检验或fisher精确检验进行组间比较。使用Graph Pad Prism 5.0绘制生存曲线。通过Kaplan-Meier分析和对数秩检验来比较生存时间的差异。P<0.05为差异有统计学意义。结果:1所有TET2-/-小鼠均自发地罹患致命性的血液系统恶性肿瘤,其中93%(n=199)为髓系恶性肿瘤,MS占髓系恶性肿瘤的5.5%(n=11)。2与WT组、Non-MS组相比,MS组小鼠具有明显的高WBC计数,低RBC计数,血涂片提示白细胞增多,肝脾肿大及重量增加,流式细胞术提示MS细胞表达Mac1/Gr1;与WT小鼠相比,TET2-/-小鼠生存期较短,但TET2-/-的MS和Non-MS小鼠之间生存期没有显著差异。3 Kaplan-Meier生存分析表明与WT及Non-MS组受者小鼠相比,MS组受者小鼠预后差;MS组受者小鼠具有高WBC计数,低RBC计数,肝脾正常结构消失被弥漫性的非典型粒细胞取代,流式细胞术提示MS组受者小鼠表达CD45.2 Mac1 Gr1,为髓系恶性肿瘤。4 TET2-/-小鼠中,5-Aza-dC治疗组患髓系恶性肿瘤的小鼠比例明显低于对照组。同时对照组中发现一只肝脏中出现MS的小鼠,而在5-Aza-dC治疗组中未发生髓系肉瘤;5-Aza-dC治疗组脾脏大小和重量明显小于对照组。5 TET2-/-的MDS或AML患者可伴有MS发生;去甲基化药物地西他滨可能是伴MS的MDS或AML的一种有效且安全的治疗选择。结论:1 TET2-/-髓系恶性肿瘤小鼠中可伴有MS的出现。2 TET2-/-是血液系统恶性肿瘤的不良预后因素,但TET2-/-MS和Non-MS小鼠之间的存活率没有显著差异。3 TET2-/-小鼠的MS细胞是恶性肿瘤性细胞且具有可移植性。4 5-Aza-dC对TET2-/-髓系恶性肿瘤的治疗有效,且可减少TET2-/-髓系恶性肿瘤的发生。5地西他滨单药治疗可能是TET2-/-MS患者的一种有效且安全的治疗选择。