【摘 要】
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FTO（fat mass and obesity-associated）是与肥胖风险相关的基因,研究发现异常表达的FTO蛋白在一些肿瘤中也发挥着促癌作用,例如白血病、肺癌、乳腺癌等。因此,研究FTO蛋白小分子抑制剂成为近年来的热点。在本课题组前期研究基础上,以2-苯基-1H-苯并咪唑为母环,利用打分函数设计了多种2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物,合成了三十种与FTO蛋白有较强结合的2-苯基-1H
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FTO（fat mass and obesity-associated）是与肥胖风险相关的基因,研究发现异常表达的FTO蛋白在一些肿瘤中也发挥着促癌作用,例如白血病、肺癌、乳腺癌等。因此,研究FTO蛋白小分子抑制剂成为近年来的热点。在本课题组前期研究基础上,以2-苯基-1H-苯并咪唑为母环,利用打分函数设计了多种2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物,合成了三十种与FTO蛋白有较强结合的2-苯基-1H-苯并咪唑类结构类似物,利用1H NMR,13C NMR,MS等手段进行了结构表征,并探究其与FTO蛋白的作用机理。紫外可见吸收光谱实验结果表明2-苯基-1H-苯并咪唑类结构类似物均使FTO蛋白在280 nm处的吸收峰发生变化,初步验证三十种化合物与FTO蛋白发生了相互作用。其中化合物 9、11、13、14、18、19、22、23、24、25、26、28使FTO蛋白在280 nm附近紫外吸收峰发生位移,表明FTO蛋白芳香性氨基酸残基的微环境疏水性发生改变。荧光光谱实验表明三十种2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物对FTO蛋白的荧光均存不同程度的猝灭。比较结合常数和结合位点数,三十种2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物与FTO蛋白均有较强的结合能力,结合亲和力顺序为28＞23＞24＞9＞13＞11＞26＞14＞29＞25＞21＞7＞12＞10＞30＞4＞27＞15＞8＞20＞2＞19＞5＞1＞6＞22＞16＞3＞17＞18。热力学结果表明 1、3、4、11、15、19、21这七种2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物与FTO蛋白结合的主要作用力类型为疏水作用力和静电作用力,而其余二十三种2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物与FTO蛋白结合主要作用力类型为氢键或者范德华力。我们选出与FTO蛋白结合能力最强的六个2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物,研究其对FTO蛋白构象的影响,编号分别为28、23、24、9、13、11。光谱实验结果表明这六种化合物均使FTO蛋白结构疏水性减弱。采用CCK-8法进行细胞毒性研究,对三十种2-苯基-1H-苯并咪唑结构类似物进行活性筛选,结果表明对白血病细胞K562的增值抑制效果较好的是化合物26 和 23,IC50 值分别为 14.65 μmol/L 和 18.11 μmol/L。
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