有丝分裂是真核生物生长发育和维持组织内稳态的重要生物学过程。在正常细胞中,有丝分裂是高度调节和协调的,但它极易受到损伤干扰,不受控制的有丝分裂是肿瘤发生和肿瘤细胞快速增殖的主要原因。在有丝分裂时期,细胞核膜破裂,染色体浓缩,大量的基因转录因子从染色体上解离,基因转录被抑制,此时核转录因子定位何处、发挥着怎样的生物学功能,亟待我们去探索。作为维生素A信号的主要接收者,视黄酸受体RARα和视黄酸X受体RXRα介导了脊椎动物从胚胎发育、幼体生长到成年体维持组织内稳态等一系列重要的生理过程。许多靶向RARα和RXRα的小分子化合物被开发用于临床上癌症的治疗,但其具体的作用机制还有许多未知之处。本实验室近期的研究发现,核受体RXRα可以在细胞有丝分裂时期被有丝分裂的关键启动激酶CDK1磷酸化,磷酸化的RXRα可以迁移至细胞中心体与有丝分裂核心调控激酶PLK1相互作用,从而调控细胞中心体的成熟和有丝分裂进展。本研究发现,RXRα与RARα形成的异源二聚体也可以与PLK1相互作用,并且它们的相互作用可以被RARα的配体所调控。在对RARα在有丝分裂时期的定位研究中发现,RARα蛋白也可以在细胞中心体处聚集,重要的是,RARα的内源性配体ATRA可以促进RARα在中心体处的聚集。另外,我们也发现了RARα蛋白在细胞着丝粒上的定位。干扰RARα的表达,可使细胞中心体的微管再生能力减弱,染色体错配增加进而引起细胞在有丝分裂时期的阻滞。最后,我们发现一个可以特异性激活RARα转录活性的化合物MM11384可以促进RARα/RXRα与PLK1的相互作用,并引发RARα高表达的细胞阻滞在G2/M期并随后凋亡。总之,我们的研究发现了 RARα/RXRα异源二聚体在配体介导下调控细胞有丝分裂进程的重要功能与新型作用机制,为开发特异性靶向RARα,通过调控细胞有丝分裂发挥作用的新型药物提供了新策略。