结肠癌因其诊断的高隐匿性与治疗的高耐药性所呈现出的高死亡率时刻威胁着人类健康。报道称结肠癌发生与遗传、不良生活作息、肥胖等因素相关,全基因组关联研究从分子机制上揭示80%的结肠癌病理存在单基因突变或多基因突变。结肠癌发病机制呈现多因素诱导特征,但具体的生物学机制以及多因素之间是否存在交互作用仍不十分清楚。故而基于结肠癌发生发展的机制研究以及新型药物靶点的开发是现阶段亟待解决的科学问题之一。转化生长因子（TGFβ）信号通路在结肠癌发展初期,通过抑制细胞过度增殖表现出抑癌作用,而在结肠癌后期却表现出强烈的促癌作用。分化抑制因子1（ID1）作为TGFβ信号下游基因,在结肠癌后期因TGFβ信号的过度激活而异常表达,诱导肿瘤细胞侵袭转移,维持肿瘤干细胞特性并参与肿瘤细胞耐药,成为新一代的结肠癌肿瘤标记物。科学研究中以降低ID1表达为指标的小分子化合物设计成为研究热点,但因ID1分子量小且蛋白生成与降解途径的分子生物学机制研究不甚清晰,故而也成为难点。研究报道称孤儿核受体Nur77在结肠癌中异常高表达,但是却在不同条件下表现出截然相反的作用。一方面,Nur77可以上调MMP-9、E-cadherin以及β-catenin的表达促进结肠癌侵袭转移,发挥促癌作用;另一方面Nur77可以通过诱导Bcl-2构象变化诱导细胞凋亡,也可诱导β-catenin蛋白降解抑制肿瘤细胞生长,发挥抑癌作用。Nur77发挥复杂多变功能是否可受到微环境精准调节,在以Nur77为靶点的精准靶向治疗中具有重要意义。基于Nur77与其他信号通路交互作用的研究,以Nur77为靶点设计小分子化合物对疾病模型进行干预,可为疾病治疗提供科学指导方案。核受体Nur77、ID1与TGFβ信号在结肠癌发生发展中具有极其重要的生理和病理功能,但是它们之间的交互作用及其机制还不甚清楚。我们的研究揭示,在结肠癌细胞中Nur77和TGFβ信号存在交互作用,并产生对癌基因ID1表达的精细调节,从而对结肠癌的发生发展,侵袭转移,细胞干性维持,化疗药物抵抗等起到调控作用。Nur77对ID1蛋白水平存在双向调节。一方面Nur77介导Nur77-Smurf2-ID1三聚体复合物诱导ID1泛素化降解;另一方面在TGFβ诱导下,Nur77从三聚体复合物中解离,与Smad3形成复合物,通过抑制Smad3单泛素化修饰增加Smad3对于ID1基因转录。TGFβ对ID1蛋白水平存在双重调节。一方面,低浓度TGFβ刺激下,TGFβ借由Smad3/Smad4复合物发挥基因转录功能,上调ID1 mRNA水平;另一方面,高浓度TGFβ刺激下,TGFβ抑制与ID1降解相关复合物形成,抑制ID1泛素化修饰从而增加ID1的蛋白稳定性。TGFβ通过非基因型功能调节ID1蛋白稳定性,在Smad4缺失细胞中仍可发挥主动调节效应,提示TGFβ在传统认知中TGFβ信号不完整的细胞中仍可主动发挥对下游靶基因的调节作用,完善了 TGFβ的功能,并与临床中TGFβ在Smad4缺失恶性肿瘤组织中高表达具有高度统一性。本论文还揭示了一个新的基于Nur77和TGFβ交互作用的结肠癌病理机制和治疗手段。靶向核受体Nur77的小分子化合物Celastrol可通过靶向Nur77治疗结肠癌,并且Celastrol发挥抑癌生物学效应依赖于调节Nur77双向功能以及抑制TGFβ双重调节这一分子机制。Celastrol单独使用在动物转移模型中起到了良好的抑制肿瘤转移效果;与临床化疗药物Oxaliplatin联用在动物抑瘤模型中基本上对肿瘤细胞起到完全杀伤作用。据此,本论文极为创新的在分子、细胞和动物水平上揭示了 Nur77和TGFβ在转录水平和转录后水平对ID1表达的调节作用;以及Nur77和TGFβ在调节ID1表达中所产生的交互作用及交互机制;研究Nur77和TGFβ交互调节ID1同结肠癌发生发展的关联,并在大量临床样本中得到机制印证;Nur77和TGFβ的交互作用产生了对ID1表达的双层、双重和双向的调节模式,展现了机体内一种精致的核受体和细胞信号之间的交互作用;以及Nur77配体对此交互作用的调节和由此产生的结肠癌干预手段,在抑制结肠癌转移及与化疗药物联用抑制肿瘤药物中发挥良好抗肿瘤活性。由此,本论文所揭示的分子生物学机制以及化合物干预具有良好的科研价值以及临床应用前景。