基于鸟氨酸代谢的肿瘤PET分子探针的合成及初步应用评价

来源 :山西医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ohshady
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目的:肿瘤细胞的恶性增殖有赖于其内的高多胺代谢,靶向干扰多胺代谢途径已成为抗肿瘤治疗的新方向。癌基因的过度表达导致用于调节细胞内多胺生物合成的第一级关键酶鸟氨酸脱羧酶(Ornithine decarboxylase,ODC)的活性上调,ODC被认为是恶性肿瘤的生物标志和重要靶点,多个以ODC为靶点的药物正进入临床研究。本研究以可与ODC结合作用的鸟氨酸为基础化合物,设计合成了一种新型18F标记的鸟氨酸衍生物N5-(2-[18F]氟丙酰基)鸟氨酸(N5-(2-18F-fluoropropanyl)ornithine,N5-[18F]FPO),并对其在肿瘤PET显像中的应用进行了初步的评价。方法:以多胺合成的主要原料鸟氨酸为先导化合物,在N5位的氨基引入含有放射性核素的小分子基团,制备分子探针N5-[18F]FPO。用高效液相色谱法测定N5-[18F]FPO在体内以及体外的稳定性,使用人肝癌细胞Hep G2细胞进行细胞摄取实验以及初步的摄取机制研究,并分别在正常ICR小鼠和三种荷瘤小鼠模型进行体内生物分布实验和micro-PET/CT显像。结果:1、分子探针N5-[18F]FPO的总合成时间约80±5 min,放射化学产率为15%±6%(未校正,按18F-计算,n=8),比活度约为120-150 GBq/μmol,放射化学纯度>98%,体内外稳定性良好。2、分子探针N5-[18F]FPO在Hep G2细胞中具有较快的摄取能力,在100 min时达到峰值(摄取率约20.3%±1.0%),鸟氨酸及DFMO对细胞摄取N5-[18F]FPO均有抑制作用,两者的抑制率分别为14.9%和67.45%。用鸟氨酸和DFMO同时处理细胞后,抑制率高达75.8%,表明N5-[18F]FPO的转运途径与鸟氨酸相似,且其进入细胞后与ODC发生一定的相互作用。3、体内生物分布实验结果显示,注射N5-[18F]FPO后放射性很快在全身分布,放射性主要聚集在肾脏,其次在胃肠道组织中,其余各组织脏器摄取均较低,以心、脑、肝脏为著。注射后2 min至60 min的血液清除率高达86%,为活体成像提供了较低的本底。骨组织的放射性摄取随时间的推移无明显增加,说明其在体内未发生脱氟。4、荷瘤模型鼠的micro-PET/CT显像显示,在注射N5-[18F]FPO 60 min后的DU-145裸鼠肿瘤处的放射性摄取值(SUVmean=2.5461±0.0312)高于30 min(SUVmean=2.0336±0.0272)、90 min(SUVmean=1.9937±0.0012)以及120 min(SUVmean=1.1908±0.0250)。在注射60 min后的H-22小鼠和DU-145裸鼠的肿瘤与肌肉的比值(Tu/Mu)分别为7.79±0.48和7.98±0.55。5、C6胶质瘤大鼠在注射N5-[18F]FPO 60 min后的肿瘤处的摄取值(SUVmean=1.8538±0.0219)低于[18F]FDG(SUVmean=0.8962±0.0200),但其肿瘤与对侧正常脑组织的比值约2.54±0.19。而在注射[18F]FDG后,肿瘤与对侧正常脑组织的[18F]FDG摄取比为1.72±0.99。结论:本研究成功制备了分子探针N5-[18F]FPO,初步生物学研究结果显示N5-[18F]FPO具有成为实体瘤鸟氨酸代谢显像ODC表达的新型分子探针的潜力。
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