【摘 要】
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随着人们膳食结构的不断改变以及生活水平的不断提高,造成越来越多的人群出现肥胖,肥胖已成为一种全球性的“流行病”。肥胖往往伴随全身的低水平炎症反应,并诱导机体出现胰岛素抵抗。在2型糖尿病的发生、发展过程中胰岛素抵抗作为重要的发病因素与其有着密切的联系。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病的两大病理生理特征。机体组织（脂肪、肝脏、肌肉等组织）产生胰岛素抵抗时,细胞摄取和利用葡萄糖能力下降,从而引
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随着人们膳食结构的不断改变以及生活水平的不断提高,造成越来越多的人群出现肥胖,肥胖已成为一种全球性的“流行病”。肥胖往往伴随全身的低水平炎症反应,并诱导机体出现胰岛素抵抗。在2型糖尿病的发生、发展过程中胰岛素抵抗作为重要的发病因素与其有着密切的联系。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病的两大病理生理特征。机体组织（脂肪、肝脏、肌肉等组织）产生胰岛素抵抗时,细胞摄取和利用葡萄糖能力下降,从而引发糖尿病。二氢杨梅素（Dihydromyricetin,DHM）是一种二氢黄酮醇类植物提取物,既往研究证实,二氢杨梅素通过调控AMPK、NRF2和NF-κB等信号通路发挥抗氧化、抗炎和增强胰岛素敏感性等多方面的作用,但DHM是如何增强胰岛素敏感性的分子机制尚不清楚。本研究首先在活体水平上,以高脂饮食饲喂C57B/L6小鼠用于构建肥胖小鼠模型,灌服DHM 12周观察其处理效果。通过测定小鼠的体重和体成分分析、组织切片染色、口服葡萄糖耐受试验以及血常规检测小鼠机体炎症水平,探究DHM改善肥胖个体炎症反应引起胰岛素抵抗的功效。在细胞水平上,通过炎症因子TNFα诱导成熟3T3-L1产生胰岛素抵抗,使用DHM、AMPK抑制剂、CaMKK2阻断剂、钙离子探针、葡萄糖摄取、q PCR和WB等分析手段,探究DHM抵抗炎症引起胰岛素抵抗的分子机制。得到的研究结果如下:1.DHM减少高脂日粮诱导小鼠脂肪累积,降低肥胖诱导的胰岛素抵抗在活体水平上,ELISA检测结果表明DHM可显著降低血清及脂肪组织中的炎症因子（IL-1、IL-6和TNFα）水平,葡萄糖耐受试验结果表明DHM显著增强肥胖小鼠胰岛素敏感性。说明DHM能够有效的降低肥胖诱导的胰岛素抵抗。2.DHM抑制TNFα诱导的3T3-L1细胞胰岛素抵抗在细胞水平,通过50 ng/m L TNFα处理3T3-L1构建细胞炎症模型,通过葡萄糖摄取、定量PCR和WB检测发现能够使3T3-L1细胞产生胰岛素抵抗。在使用DHM处理后,能够抑制TNFα诱导的3T3-L1细胞胰岛素抵抗。3.DHM增强3T3-L1细胞胰岛素敏感性依赖AMPK使用AMPK抑制剂和DHM共处理3T3-L1细胞之后,发现DHM抑制细胞胰岛素抵抗的能力也随之消失。说明DHM抑制3T3-L1细胞胰岛素抵抗依赖AMPK。4.DHM增强3T3-L1细胞胰岛素敏感性依赖CaMKK2-AMPK同样的,在使用了CaMKK2的抑制剂和DHM共处理3T3-L1细胞之后,发现DHM抑制细胞胰岛素抵抗的能力也随之消失。说明DHM抑制3T3-L1细胞胰岛素抵抗依赖CaMKK2-AMPK。5.DHM通过IP3受体升高细胞内钙离子激活CaMKK2-AMPK通过钙离子探针实验发现,在外源环境无钙离子存在的情况下,DHM能够升高细胞内钙离子浓度。随后使用磷脂酶C抑制剂和兰尼碱抑制剂之后,发现DHM是通过激活磷脂酶C的水解产生IP3后作用于内质网上IP3受体,从而释放钙离子,升高胞内钙离子浓度,激活CaMKK2-AMPK信号通路。总之,本研究通过细胞和活体实验证明,DHM通过升高细胞内钙离子水平,激活CaMKK2-AMPK信号通路,改善机体肥胖炎症引起的胰岛素抵抗。肥胖引起的机体炎症反应是胰岛素抵抗和糖尿病发生的主要诱因,增加脂肪细胞的胰岛素敏感性和葡萄糖摄取是治疗2型糖尿病的手段之一。本研究的创新之处在于阐释了DHM缓解机体肥胖产生胰岛素抵抗的分子机制,为开发新型治疗胰岛素抵抗药物和解决2型糖尿病问题提供试验数据,具有重要的社会价值和科学意义。
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