【摘 要】
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随着高通量测序技术的飞速发展,基因序列等生物数据海量产生,针对基因功能分析鉴定,迫切需要相应的数学分析模型支持。通路分析有助于构建基因的功能网络图,进而可以帮助识别基因与基因、基因与表型之间的联系及其重要性。众所周知,一个基因可能有多种生物功能,某一种生物功能又可能受到多个基因调控,因而通路之间是有交叉和重叠的。近十年来,可用于通路分析的统计分析模型有上百种之多,其共同的缺陷是将通路数据库中的通路
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随着高通量测序技术的飞速发展,基因序列等生物数据海量产生,针对基因功能分析鉴定,迫切需要相应的数学分析模型支持。通路分析有助于构建基因的功能网络图,进而可以帮助识别基因与基因、基因与表型之间的联系及其重要性。众所周知,一个基因可能有多种生物功能,某一种生物功能又可能受到多个基因调控,因而通路之间是有交叉和重叠的。近十年来,可用于通路分析的统计分析模型有上百种之多,其共同的缺陷是将通路数据库中的通路割裂看待,致使其相互关系不清。因而可能导致基因功能分析结果简单化,甚至出现错误。GO和KEGG通路数据库是目前进行基因功能分析的常用重要数据库。本研究基于KEGG通路之间的关联性以及IPA功能网络分析结果,旨在建立KEGG通路的通径分析模型和决策分析模型,同时,为了进一步构建通路拓扑分析模型,分析了源于鸡的拷贝数变异(CNV)。获得的主要研究结果如下:1.利用通径分析的方法将各条KEGG亚类通路与对应类通路,以及各条KEGG二级支路与对应亚类通路的相关系数(总作用)进行了分解,分解得到的直接作用和间接作用量化地展示了 KEGG亚类通路或二级支路之间复杂的调控机制,相关系数对应的总作用可用来确定最显著影响的通路。利用主成分分析的梯度方法确定了每条KEGG通路的影响方向。利用泌乳期奶牛乳腺转录分析的数据进行了验证,结果表明这种KEGG通路的通径分析模型可以得到更具生物意义的结果。因此,KEGG通路的通径分析模型是一种更有效的通路分析数据挖掘方法。2.从数学回归模型“变异”的角度出发,通过对决定系数进行分解,构造了反映每条KEGG通路综合决定作用的指标—决策系数。决策系数的绝对值可用来衡量通路的重要性,而其正负则可用来估计每条KEGG通路的影响方向。同时,构成决策系数的直接决定因子和间接决定因子可用以展示KEGG通路间的复杂调控机制。基于决策系数百分比的决策树的绘制,可直观地展示决策分析的结果。泌乳期奶牛乳腺转录分析数据的验证表明,利用KEGG通路的决策分析模型,能够直观、有效地显示出与泌乳期奶牛乳腺相关的功能通路及其相互关系。3.利用50K的SNP数据和PennCNV算法进行了鸡拷贝数变异的确定。结果在207只鸡上发现了 638个CNV,合并了 190个CNVR。这些CNVR总长20.3Mb,占整个鸡全基因组的1.69%(20.3Mb/1200Mb)。其中,约39%(74/190)的CNVR在至少2只鸡上发现。选择了 3个高频和11个低频的CNVR进行了 q-PCR的实时荧光定量验证,结果发现有93%(13/14)的CNVR被完全或部分验证确认。结合表型的分析结果表明拷贝数变异与表型之间存在着关联。更进一步,对专属易染马立克病和易抗马立克病鸡的212个和69个基因做了 IPA功能网络分析,结果显示,易抗马立克病鸡的CNV中包含有与胃肠疾病,骨骼和肌肉疾病有关的基因。综上所述,本研究构建的KEGG通路的通径分析模型和决策分析模型,量化了KEGG功能通路之间复杂调控关系的大小,便于研究者更清晰地把握基因之间的互作,为进行研究对象更深入的基因功能挖掘提供了理论依据。因此,本研究建立的模型是通路分析研究方法论的发展。鸡拷贝数变异的确定,对鸡拷贝数变异图谱的绘制具有重要的补充意义。拷贝数变异与表型的相关研究,为寻找鸡马立克病的潜在致病基因具有启示作用。IPA的分析结果,为功能通路拓扑分析模型的建立奠定了基础。
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