【摘 要】
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研究背景和目的原发性皮肤淀粉样变（PCA）是指淀粉样蛋白沉积于既往正常的皮肤内而不累及其他器官的一种慢性瘙痒性疾病,其病理特征为真皮浅层淀粉样蛋白沉积。目前多认为淀粉样物质主要来源于角质形成细胞（keratinocytes,KCs）。既往研究发现PCA患者体内OSMR基因突变可能使KCs对OSM和IL-31响应下降,造成胞内JAK/STAT、PI3K/AKT通路激活障碍,从而影响细胞因子分泌并促进
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研究背景和目的原发性皮肤淀粉样变（PCA）是指淀粉样蛋白沉积于既往正常的皮肤内而不累及其他器官的一种慢性瘙痒性疾病,其病理特征为真皮浅层淀粉样蛋白沉积。目前多认为淀粉样物质主要来源于角质形成细胞（keratinocytes,KCs）。既往研究发现PCA患者体内OSMR基因突变可能使KCs对OSM和IL-31响应下降,造成胞内JAK/STAT、PI3K/AKT通路激活障碍,从而影响细胞因子分泌并促进凋亡。另有研究认为淀粉样物质的沉积可能与单核/巨噬细胞不能对其清除有关。本研究通过免疫组化、Western Blot、流式细胞术、RNA测序等技术从蛋白水平、细胞水平以及基因表达水平对PCA患者皮肤内和外周循环中的免疫状态进行分析,试图探讨OSMR以及OSM/OSMR系统在PCA发病机制中的作用。研究方法1.扫描电镜、免疫组化观察正常人皮肤和PCA患者皮肤内巨噬细胞分布及数量;2.流式细胞术检测正常人及PCA患者外周血PBMCs中CD14+单核细胞比例;3.Dextran摄取实验和流式细胞术分析离体培养的PCA患者及正常人单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）功能及其细胞表型;5.OSM刺激正常人原代KCs及MDMs,通过Western Blot和细胞免疫荧光技术检测KCs内p-STAT3水平,流式细胞术分析MDMs功能及其细胞表型;6.转录组测序寻找PCA患者与正常人皮肤内差异表达基因;7.皮肤组织切片免疫荧光观察PCA患者皮损内CD4+T细胞浸润情况,流式细胞术检测PCA患者PBMCs中T细胞亚群比例;8.流式细胞术分析与CD4+T细胞共培养后巨噬细胞表型。结果1.PCA皮损内存在巨噬细胞吞噬淀粉样物质的现象;患者与正常人外周血中CD14+单核细胞比例没有差异,而患者皮损部位CD68+巨噬细胞较正常人明显增多;体外培养的患者及正常人MDMs吞噬功能及细胞表型均无差异;2.PCA患者皮肤内CD4+T细胞相关趋化因子及受体相关信号通路明显下调,皮肤组织切片免疫荧光显示患者皮损内CD4+T细胞浸润减少,而巨噬细胞与CD4+T细胞共培养后,表面MHC-Ⅱ及CD86表达明显升高;3.患者皮损区及非皮损区OSMR蛋白表达均较正常人明显下降,且低表达OSMR的样本中p-STAT3及p-AKT表达也降低;OSM刺激使KCs内p-STAT3水平升高,但对MDMs吞噬功能及细胞表型均无影响。结论PCA患者的巨噬细胞在体外未表现出功能及表型异常,但皮损局部发生了免疫微环境的改变,这可能导致巨噬细胞的吞噬功能无法被有效激活,从而对淀粉样物质的清除能力下降。
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