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背景假性甲状旁腺功能减退症（Pseudohypoparathyroidism,PHP,假性甲旁减）是一种罕见的异质性疾病,由于母源等位基因GNAS基因突变及甲基化改变引起,导致靶器官对甲状旁腺素（Parathyroidhormone,PTH）抵抗。PHP分为1型、2型,目前PHP2型分子机制尚不清楚。本研究主要集中在PHP1型及其亚型,主要包括PHP1A/C、散发PHP1B、家族PHP1B。以往基于骨密度及X线影像学改变的研究提示PHP1型患者的骨组织可能对PTH存在反应性,然而对于不同分子亚型PHP1型患者骨组织对PTH的反应性无统一结论。目的评估不同分子亚型PHP1型患者骨转换指标（bone turnover markers,BTMs）水平,分析其相关因素,与非手术性甲状旁腺功能减退症（non-surgical hypoparathyroidism,NS-HP）患者进行比较,从骨转换指标的角度证实PHP1型患者骨组织对PTH的反应性。方法以2012年至2017年北京协和医院院内分泌科就诊的63例PHP1型患者为研究对象,回顾性收集临床资料,应用甲基化多重连接探针扩增（Methylation-specific Multiples ligation-dependent probe amplification,MS-MLPA）及全外显子测序明确其分子诊断;比较不同分子亚型患者BTMs水平,应用一元及多元线性回归分析探索其影响因素;纵向对比22例规律随诊的PHP1型患者前后两次骨转换指标变化情况并分析其影响因素。另选取48例年龄、性别匹配的NS-HP患者为对照组,对比两组患者BTMs水平差异。结果1.分子分型结果:本研究共纳入63例PHP1型患者,其中包括34例散发PHP1B患者、家族14例PHP1B和15例PHP1A患者。有44例患者已在本研究组既往研究中明确分子分型。余19例中:3例为GNAS基因突变,分别为NM001077490.2:c.1247G>A（p.Arg416Gln）、NM000516.4:c.195dup（p.Asn66*）和NM000516.4:c.296T>A（p.Leu99Gln）;12例为GNAS上游4个甲基化差异表达区域（differentially methylated regions,DMRs）中多个甲基化异常,诊断为散发PHP1B型;4例为GNAS A/B:TSS-DMR甲基化缺失+STX基因大片段缺失,诊断为家族PHP1B型。2.PHP1型患者的基线BTMs水平:（1）在所有PHP1型患者中:基线水平血β-I型胶原羧基端肽（βC-terminal telopeptideof type I collagen,β-CTX）浓度中位数为 0.52（0.10-3.20）ng/ml,血碱性磷酸酶（Alkalinephosphatase,ALP）中位数 105（46-588）U/L,15例患者（23.8%）血β-CTX和或ALP水平高于正常参考范围。（2）不同分子亚型PHP1型患者BTMs的比较:校正年龄、性别、BMI、治疗情况多个混杂因素后,PHP1A与PHP1B患者的血清β-CTX水平无显著差异（分别为 0.51（0.10-3.10）ng/ml 和 0.56（0.10-3.20）ng/ml,p=0.575）,两者的β-CTX水平在正常范围的上限倍数也无显著差异。而PHP1A患者ALP水平低于 PHP1B 患者（分别为 84（49-313）U/L,109（46-588）U/L,p=0.03）,但年龄分层后在成年患者中PHP1A和PHP1B患者的ALP水平未见显著差异。（3）PHP1型患者BTMs的影响因素:多元线性回归分析显示,在所有PHP1型及PHP1A、PHP1B患者中,除年龄外血PTH水平均为血清β-CTX水平的独立危险因素（B分别为0.001、0.004和0.001,P值分别为0.001、0.049和0.003）;在全部PHP1型及PHP1B型患者中,血PTH水平是血ALP水平的独立危险因素（B分别为0.131、0.127,P值分别为0.006和0.018）。3.PHP1型患者与NS-HP患者BTMs水平的比较:PHP1组患者的血清β-CTX和ALP水平显著高于年龄、性别匹配的NS-HP患者,β-CTX 水平分别为 0.52（0.10-3.20）ng/ml,0.20（0.10-1.95）ng/ml,p=0.001;ALP 水平分别为 105（46-588）U/L,72（27-458）U/L,p=0.004。按照年龄分层进一步分析,该差异在成年组仍显著存在,并且成年组中PHP1A、散发PHP1B、家族PHP1B型患者的β-CTX水平均高于对照组。4.22例规律治疗的PHP1型患者随访过程中的BTMs水平的变化:第二次测量BTMs水平时各项指标与基线比较,血钙水平显著升高、PTH水平显著降低,两个BTMs水平显著降低（前后两次测量β-CTX水平分别为0.83（0.238,3.10）,0.40（0.132,1.80）,p<0.001;前后两次测量 ALP 水平分别为113.50（48,313）,86（38,202）,p<0.001）,且校正血钙变化值和治疗间隔等混杂因素后,血清β-CTX和ALP的变化值均与PTH变化值显著正相关（分别为 β-CTX::r=0.507,p=0.023;ALP:r=0.475,p=0.034）。应用多元线性回归分析,校正各项混杂因素后,PTH变化值是血β-CTX变化值、ALP变化值的独立危险因素（分别为β-CTX:B=0.001,p=0.037;ALP:r=0.037,p=0.036）。结论本研究在一个较大样本的分子分型明确的PHP1型患者中分析了其骨转换指标特点,从骨转换指标角度证实PHP1型患者的高骨转换状态比较常见,且血清β-CTX和ALP水平与PTH水平相关。通过多元线性回归分析、与NS-HP患者比较、及治疗反应三方面,说明PHP1A及1B型患者的骨组织均对PTH有反应性。PHP1A和PHP1B患者治疗期间都应监测PTH及骨转换指标水平,尽量减少长期高PTH血症对骨组织产生的不利影响。