【摘 要】
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局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia,FCD)是药物难治性癫痫的常见病因。根据病理表现又可分为三个亚型,在临床-脑电-影像特征以及预后上存在较大差异。但不同亚型中影响预后的具体因素尚不明确。深入探究FCD的具体致痫机制和找到精准有效的的治疗靶点是目前研究的热点和难点。首先,本研究基于91例本中心手术且病理确诊为FCD的患者,对预后的影响因素进行回归分析,发现FCD
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局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia,FCD)是药物难治性癫痫的常见病因。根据病理表现又可分为三个亚型,在临床-脑电-影像特征以及预后上存在较大差异。但不同亚型中影响预后的具体因素尚不明确。深入探究FCD的具体致痫机制和找到精准有效的的治疗靶点是目前研究的热点和难点。首先,本研究基于91例本中心手术且病理确诊为FCD的患者,对预后的影响因素进行回归分析,发现FCD I型且颞叶致痫灶患者预后最差,其中脑电-影像不一致是FCD I型术后复发的独立危险因素;而FCD II型预后佳,颞叶外癫痫多见,磁共振阴性是复发的独立危险因素。我们进一步利用颅内脑电记录对FCD I型且颞叶致痫灶患者的致痫网络进行分析,发现这类患者存在明显的海马高致痫性,提示FCD I型预后不良可能和海马高致痫性密切相关。接着,我们构建了孕晚期冰冻损伤诱导的皮质发育不良大鼠模型,发现冰冻损伤大鼠成年后具有皮层微凹陷、存在发作间期痫性放电,且戊四唑诱导的癫痫发作阈值降低,提示该模型具有与FCD I型相似的临床-脑电-病理特征。我们进一步发现造模大鼠在癫痫发作时海马相比皮层损伤区具有更早的脑电发作起始,且海马的齿状回(dentate gyrus,DG)亚区具有明显的高兴奋性,并存在兴奋/抑制突触电流失衡,提示DG颗粒细胞的突触连接有明显改变。此外,我们利用免疫组化染色发现冰冻损伤大鼠DG的生长抑素(somatostatin,SST)阳性神经元数量明显减低,而小清蛋白(parvalbumin,PV)阳性神经元数量无明显变化。这些结果提示DG抑制性微环路可能参与FCD癫痫的发作。进一步,我们利用光纤钙信号系统表征这两类神经元在癫痫发作中的变化,发现癫痫发作时SST神经元钙信号活动明显增高,而PV神经元钙信号活动低。提示SST及PV神经元在FCD相关癫痫发作时可能起到不同作用。我们进一步我们利用光遗传学选择性调控SST及PV神经元,发现选择性抑制冰冻损伤大鼠DG的SST神经元可以明显减轻发作,并且在正常动物中选择性激活SST神经元可以促进癫痫发作。与之对比,选择性抑制DG的PV神经元对癫痫发作无影响,而激活PV神经元可以抑制发作。最后,我们在冰冻损伤大鼠离体脑片上发现激活SST神经元可以在颗粒细胞中诱发超极化电流,以及能被谷氨酸受体阻滞剂部分拮抗的去极化电流,提示DG的兴奋性“SST神经元-颗粒细胞”微环路是皮质发育不良癫痫发作的重要环路基础。综上所述,我们利用临床及基础研究两个层面,发现海马DG是皮质发育不良相关癫痫的关键脑区,其中异常活跃的“SST-颗粒细胞”兴奋性微环路在癫痫发作中起重要作用。本研究为解析FCD的发病机制以及后续研究精准治疗干预靶点提供理论依据。
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