【摘 要】
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发现新靶点、开发抗病毒药物可有效减少动、植物病毒对我国经济发展和人民健康造成的影响。G-四链体结构是由鸟嘌呤富集序列折叠成的特殊核酸结构,动态调控人类病毒基因表达,靶向G-四链体的小分子化合物呈现出很强的抗病毒活性。植物病毒基因组也存在大量G-四链体可形成序列(Putative Quadruplex-forming Sequence,PQS)。然而,不同生物体的细胞内环境差异很大,G-四链体作为抗
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发现新靶点、开发抗病毒药物可有效减少动、植物病毒对我国经济发展和人民健康造成的影响。G-四链体结构是由鸟嘌呤富集序列折叠成的特殊核酸结构,动态调控人类病毒基因表达,靶向G-四链体的小分子化合物呈现出很强的抗病毒活性。植物病毒基因组也存在大量G-四链体可形成序列(Putative Quadruplex-forming Sequence,PQS)。然而,不同生物体的细胞内环境差异很大,G-四链体作为抗病毒药物靶点的可行性有待深入探索。本研究采用生物信息学方法,对所有已知病毒参考基因组中的PQS进行预测,搭建了病毒PQS数据库ViPGD;从演化生物学的角度分析了它们在不同类别病毒基因组中的分布、丰度、保守性和结构稳定性等特征;此外,本研究从ViPGD数据库挑选出有重要研究价值的植物病毒PQS,并通过生物物理学的手段探究了以G-四链体作为抗植物病毒药物靶点的可行性。其中,ViPGD数据库支持用户按照不同的检索方式来获取不同病毒PQS的序列、分布、位置、保守性、结构稳定性等信息,并支持用户个性化分析PQS的模式保守性。对病毒基因组PQS分布和丰度分析表明,PQS在病毒基因组中的出现是非随机的,病毒基因组倾向于形成G2-PQS,而倾向避免形成G3-PQS。密码子偏好性分析表明,和G3-PQS相比,G2-PQS更倾向于出现在病毒的编码区内。PQS保守性分析表明,G2-PQS在病毒基因组内是保守的,而G3-PQS在病毒基因组内不保守。G-四链体的结构稳定性分析表明,和原核病毒相比,真核病毒基因组中G-四链体的结构稳定性更高,表明真核病毒和原核病毒分别受到了来自于宿主的选择压力。生物物理学实验表明,G-四链体配体N-甲基卟啉二丙酸Ⅸ(NMM,N-Methylmesoporphyrin Ⅸ)对烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus,TMV)表现出较好的病毒抑制活性和治疗活性,推测NMM可能通过稳定TMV的RNAG2-四链体结构来影响TMV基因组的复制从而发挥抗病毒的作用。综上所述,本研究首次建立全病毒基因组PQS数据库,发现了病毒基因组中G-四链体的发生可能受到宿主细胞类型的影响。在病毒基因组中,G2-四链体可能比G3-四链体发挥更为普遍和重要的调节功能,且具有更高的作为抗病毒药物靶点的潜力。本研究加深了对病毒G-四链体的认识,并为病毒G-四链体药物靶点的筛选提供了有利的依据,为新型绿色农药靶标开发提供了很好的研究工具和研究范例。
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