【摘 要】
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人副流感病毒3型（HPIV3）属于副黏病毒科不分节的单链负义RNA病毒,能引起婴幼儿,老人以及免疫缺陷的成人的下呼吸道感染。然而,至今没有有效的疫苗问世。HPIV3全长基因组包含六个开放阅读框编码六个结构蛋白,分别是核蛋白（Nenucleoprotein,N）,磷酸化蛋白（Phosphoprotein,P）,聚合酶蛋白（Polymerase,L）,基质蛋白（Matrix protein,M）以及（
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人副流感病毒3型（HPIV3）属于副黏病毒科不分节的单链负义RNA病毒,能引起婴幼儿,老人以及免疫缺陷的成人的下呼吸道感染。然而,至今没有有效的疫苗问世。HPIV3全长基因组包含六个开放阅读框编码六个结构蛋白,分别是核蛋白（Nenucleoprotein,N）,磷酸化蛋白（Phosphoprotein,P）,聚合酶蛋白（Polymerase,L）,基质蛋白（Matrix protein,M）以及（Hemagglutinin/Neuraminidase,HN）和（Fusion protein,F）两个糖蛋白,其中核蛋白会结合病毒RNA形成RNP复合物,磷酸化蛋白和聚合酶蛋白会与RNP复合物结合形成病毒转录复制的最小单位,基质蛋白直接与病毒包膜结合并参与病毒的组装。HPIV3的基质蛋白在单独表达时能有效组装和释放病毒样颗粒（M-VLPs）,病毒样颗粒具有与病毒粒子类似的结构,只是不含病毒的RNA,因此不具有感染性,所以研究者可利用病毒样颗粒来研究病毒粒子的组装和出芽。在此基础上,利用VLP研究N蛋白和P蛋白组装进病毒粒子的机制是十分可行的,对于揭示病毒蛋白的组装机制和提供新的抗病毒治疗策略具有十分重要的意义。本论文发现基质蛋白的L305A点突变(ML305A)单独表达具有和野生型基质蛋白相似的形成病毒样颗粒(ML305A-VLPs)的能力。此外,包含ML305A点突变的重组HPIV3病毒(r HPIV3-ML305A)利用反向遗传学技术可以成功拯救出来,并且比野生型病毒滴度低10倍以上。利用VLP出芽和免疫共沉淀实验,我们发现表达M蛋白形成的VLPs能够通过N-M或P-M相互作用将N蛋白或P蛋白整合进VLPs中,而ML305A点突变蛋白能够通过P-ML305A相互作用将P蛋白整合进VLPs中却不能将N蛋白整合进VLPs中,同时与N蛋白没有相互作用。此后进一步研究发现在N、P和ML305A三者共表达的时候P蛋白向ML305A-VLPs中的整合受到了显著性抑制,而野生型M蛋白与N、P蛋白共表达时P蛋白向M-VLPs中的整合未受到抑制。我们证明P蛋白羧基端同时参与了与N蛋白和M蛋白的相互作用,N蛋白结合到P蛋白羧基端抑制P蛋白向ML305A-VLPs中整合的能力。本研究提供了新的分子机制证明了N-M相互作用而不是P-M相互作用在组装N蛋白和P蛋白进病毒感染性颗粒中起到决定作用。
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