大麻素Ⅱ型受体激动减轻TBI后白质损伤的作用及机制研究

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目的:创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury,TBI)常导致严重的白质损伤,且TBI后继发的神经炎症也能加重白质损伤。TBI后白质损伤是导致患者神经功能障碍和预后不良的主要原因。然而,目前对TBI后白质损伤的病理生理过程仍认识不足,且缺乏有效的治疗药物。而大麻素Ⅱ型受体可能是TBI后白质损伤的一个潜在治疗靶点。本课题证实了选择性大麻素Ⅱ型受体激动剂JWH133减轻TBI后白质损伤的效应及机制,从而为TBI的治疗提供了新思路。方法:通过控制性皮层损伤(Controlled cortical impact,CCI))在成年雄性Sprague-Dawley大鼠(8-10周,250-300g)中建立中度TBI模型。运动诱发电位(MEP)、水迷宫和旷场实验检测大鼠TBI后运动、认知功能和焦虑样行为。免疫荧光、WB、RT-PCR、弥散张量成像C(DTI)、透射电子显微镜(TEM)评估TBI后的脑组织缺失、小胶质细胞表型、内质网应激和白质损伤。激光散斑成像(Laser speckle contrast imaging,LSCI)检测TBI后的脑血流变化。原代小胶质细胞和少突胶质细胞进行共培养用于进一步的机制研究。结果:JWH133改善了大鼠TBI后的认知、运动功能和焦虑样行为,并增加皮层血流量,同时减轻TBI后髓鞘及轴突损伤,并增加了TBI后少突胶质细胞以及少突胶质细胞前体细胞的数量。进一步机制研究表明,JWH133通过PERK/e IF2α/ATF4/GADD34/Akt信号轴调控小胶质细胞选择性向M2型转化,并调节小胶质细胞在纹状体中的再分布。在原代小胶质细胞和少突胶质细胞的共培养实验中,JWH133通过抑制衣霉素诱导的小胶质细胞的PERK磷酸化水平,从而减轻氧糖剥夺(oxygen-glucose deprivation,OGD)后的少突胶质细胞损伤。上述结果表明,JWH133减轻了TBI后的白质损伤并改善其预后。且CB2选择性拮抗剂SR144528逆转了上述疗效。结论:选择性大麻素Ⅱ型受体激动剂JWH133能通过PERK/e IF2α/ATF4/GADD34/Akt信号轴调控小胶质细胞与少突胶质细胞的相互作用,减轻大鼠TBI后的白质损伤并改善其预后。此外,本课题也证实了调控小胶质细胞表型减轻白质损伤的最新发现,还进一步突出了CB2激动剂在白质损伤过程中的作用。因此,CB2是TBI和其他涉及白质损伤的中枢神经系统疾病的潜在治疗靶点。
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