甲基官能团是有机合成化学中常用的合成砌块,也是组成药物分子和生物大分子的基本结构单元之一。在药物化学中,甲基化修饰是对候选药物进行改性修饰最常用的方法,这使得甲基化反应在有机合成中有着举足轻重的地位。甲基化过程通常是通过甲基试剂来实现的。随着有机化学的不断发展,人们对甲基化反应的研究逐渐深入,越来越多新的甲基化试剂被开发并报道出来,为复杂分子的甲基化修饰提供了直接高效的手段。氘原子不仅可以作为示踪原子对化合物进行标记,还可以有效地改善候选药物分子的吸收、分布、代谢和排泄途径。在药物分子中引入三氘甲基会显著的改善候选药物分子的生物学过程,影响药效,对制药行业的发展有着重要的意义。在传统的三氘甲基化反应中,常用的氘代甲基化试剂有氘代碘甲烷、氘代硫酸二甲酯、氘代甲醇等。这些试剂存在着一些明显的缺点,例如挥发性强、毒性强,对于多个亲核位点的复杂分子往往表现出过甲基化现象等。因此发展一种新型且安全无毒、易储存的氘代甲基试剂,使得能够在温和条件下高产率和高选择性地实现氘代甲基化反应是迫切需要的。受生物体内甲基自由基酶SAM甲基化过程的启发,我们发展了一系列的S-氘代甲基试剂,其中最为突出的是氘代甲基试剂5-(氘代烷基)二苯并噻吩嗡三氟甲磺酸盐(DMTT)。该试剂常温下为固体状态,易于保存,且作为一种仿生氘代甲基化试剂,能够在温和条件下高选择性的实现有机小分子、天然产物、药物分子以及一些生物活性分子的氘代甲基化修饰。我的论文就是围绕这一问题展开的,以下分为两个部分进行介绍:第一部分:DMTT类仿生氘代甲基化试剂的合成和修饰在SAM的基础上,我们设计开发了一种新型的S-氘代甲基试剂DMTT。并通过一系列的结构修饰,合成了一系列具有不同亲电活性的S-氘代甲基试剂。第二部分:DMTT与不同亲核试剂的高选择性反应通过条件筛选,我们实现了无金属条件下羧酸类化合物、苯酚及其衍生物、磷酸和亚磷酸、磺酰胺类化合物等的氘代甲基化反应。该反应体系十分温和,室温下即可高产率、高选择性、高氘代率地得到其相应的氘代甲基化产物。对于天然产物和药物分子的氘甲基化修饰具有十分重要的意义。氨基在制药工业中一直备受瞩目,其独特的药物活性使得目前全球销量较高的药物中常常含有氨基,因此对氨基进行氘代甲基化修饰也是十分重要且具有意义的。我们使用了DMTT作为氘代甲基试剂,在金属Ni的催化下,实现了芳基胺和烷基胺的N,N–六氘代甲基化反应。整个反应可以优良地控制其氘代甲基化的程度,抑制其N–单氘代甲基化反应的进行,以较高的产率和氘代率得到双取代产物。DMTT还可以作为亲核试剂应用于过渡金属催化的碳氢键活化反应中。此外,DMTT的氘甲基在碱性条件下,被夺去一个氘原子,形成氘代亚甲基硫叶立德中间体。该中间体进一步与烯烃反应,可以实现烯烃的氘代亚甲基化反应,得到一系列氘代三元环类化合物。