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目的:目前临床使用的抗肿瘤药物大部分属于细胞毒类药物,这些细胞毒类药物在发挥抗肿瘤作用的同时还会损伤其他正常的细胞,产生恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等严重的不良反应。因此,开发选择性高、毒副作用低的新型分子靶向抗肿瘤药物引起了越来越多研究人员的兴趣。PI3K作为一个重要的抗癌药物研发的靶点已经引起了人们的高度重视。本论文通过计算机辅助药物设计、化学合成和活性筛选,发现新型PI3K抑制剂,为抗癌药物研发奠定基础。方法:1、运用电子等排及扩环缩环策略对处于临床研究阶段的广谱型PI3K抑制剂ZSTK474进行结构改造,然后对改造得到的化合物进行对接,并对对接得分及配体-蛋白复合物的结合模式进行分析,选出与四个亚型对接结果均较ZSTK474优秀的化合物。2、基于第一部分实验结果,对改造的化合物进行了化学合成,并通过核磁和质谱确证结构。3、利用MTT实验研究合成的化合物对PC3细胞的增殖抑制活性,计算IC50值。4、对Zinc数据库虚拟筛选与精准对接,选出其中对接结果较原始配体优秀的化合物做进一步的ADMET预测、分子动力学模拟,最终得到对接结果好、毒性小、药代动力学特性好的PI3Kδ/γ选择性抑制剂。5、运用计算机辅助药物设计中的虚拟筛选、精准对接、ADMET预测、分子动力学模拟等手段,对Ligand Expo数据库进行筛选,最后得到潜在的PI3Kδ/γ双靶点抑制剂。6、运用拼合原理、电子等排及骨架跃迁方法对已上市的PI3Kδ抑制剂Idelalisib进行结构改造,并对改造后的化合物做对接,选出其中对接得分及结合模式较Idelalisib优秀的化合物做进一步的ADMET预测、分子动力学模拟实验,最终得到潜在的对PI3Kδ靶点具有抑制作用的化合物。结果:1、广谱型PI3K抑制剂ZSTK474的结构经电子等排及扩环缩环策略改造,得到5个化合物,然后与靶点进行对接,并对对接得分及配体-蛋白复合物的结合模式进行分析,4a和12与PI3Kα/β/δ/γ四个靶点的对接结果均较ZSTK474优秀,其他三个化合物4b、9a、9b对接得分与对照相当。2、基于第一部分实验结果,对改造的5个化合物进行了化学合成。3、通过探究每个化合物不同浓度下对PC3细胞增殖活性的影响,发现化合物9a和9b能抑制PC3细胞的增殖活性。4、通过对Zinc数据库进行虚拟筛选、精准对接、ADMET预测和分子动力学模拟,最终筛选出ZINC28564067为对接结果好、毒性小、药代动力学特性好的PI3Kδ/γ选择性抑制剂。5、运用计算机辅助药物设计中的虚拟筛选、精准对接、ADMET预测、分子动力学模拟等手段对Ligand Expo数据库进行筛选,最后得到comp#L-1为潜在的PI3Kδ/γ双靶点抑制剂。6、运用拼合原理、电子等排及骨架跃迁方法,对已上市的PI3Kδ抑制剂Idelalisib其进行结构改造,并对改造后的化合物做对接、ADMET预测及分子动力学模拟实验,最终得到comp#1为潜在的对PI3Kδ靶点具有抑制作用的化合物。结论:本论文利用分子对接、虚拟筛选和骨架跃迁等计算机辅助药物设计方法,设计得到多组具有潜在PI3K抑制活性的化合物。对其中一组化合物进行化学合成,结构通过氢谱、碳谱及质谱确证。MTT实验发现化合物9a和9b能抑制PC3细胞的增殖活性,为抗癌药物的研发奠定了基础。