【摘 要】
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研究背景:急性肾损伤（Acute kidney injury,AKI）是危重患者常见的临床并发症,可以发展为肾功能衰竭,发病率和死亡率都很高。然而,除了透析之外,没有有效的治疗干预措施可以限制肾损伤以及提高患者的生存率。瑞德西韦（Remdesivir,RDV,GS-5734）作为一种广谱抗病毒核苷酸前药,具有良好的体外抗病毒效果,具备严重急性呼吸综合征相关冠状病毒感染小鼠的病毒载量抑制和疾病转归改
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研究背景:急性肾损伤（Acute kidney injury,AKI）是危重患者常见的临床并发症,可以发展为肾功能衰竭,发病率和死亡率都很高。然而,除了透析之外,没有有效的治疗干预措施可以限制肾损伤以及提高患者的生存率。瑞德西韦（Remdesivir,RDV,GS-5734）作为一种广谱抗病毒核苷酸前药,具有良好的体外抗病毒效果,具备严重急性呼吸综合征相关冠状病毒感染小鼠的病毒载量抑制和疾病转归改善;由于RDV在COVID-19患者治疗中的良好效果,使越来越多的研究者对RDV产生亲睐。有研究证实:RDV可以通过减少中性粒细胞浸润和干扰素水平对啮齿动物的急性肺损伤表现出保护作用,然而,其潜在机制尚不清楚,RDV在其他炎症性疾病中的作用仍需探索。NLRP3炎症体作为炎症反应的核心,是天然免疫的重要组成部分,可被多种病原体或危险信号激活,在疾病的发生过程中以及机体的免疫反应过程中,炎症小体可发挥重要作用。因此,我们提出,在AKI中,RDV可以调节NLRP3炎症小体的活化通过有效抑制炎症免疫反应起到改善AKI的目的。研究方法:选取C57BL/6雄性小鼠;获得小鼠原代腹腔巨噬细胞:C57BL/6J小鼠（4-6周龄）腹腔内注射3%硫乙醇酸盐肉汤。三天后,收获腹腔渗出液细胞并孵育两小时,丢弃非贴壁细胞,贴壁单层细胞用作腹腔巨噬细胞。使用RDV/LPS/RDV+LPS处理小鼠原代腹腔巨噬细胞,RT-PCR检测RDV对NLRP3炎性小体以及促炎因子的作用。Western blotting检测RDV对NLRP3炎性小体激活、NF-κB以及MAPK信号通路的调控以及促炎因子的作用;免疫荧光检测RDV对p-p65蛋白表达的影响;ELISA检测RDV对促炎因子的抑制作用。同时,选取鼠巨噬细胞系RAW264.7和RAW264.7-RFP-ASC作为研究对象,LPS和LPS+RDV处理后,研究两组ASC斑点形成差异。将小鼠随机分为四组（每组n=6）:对照组、RDV、LPS和RDV+LPS组。RDV的给药方式分为两种。第一种方式为:RDV和RDV+LPS组中的小鼠皮下注射剂量为25 mg/kg的RDV,频次为每间隔12小时,持续给药7天,剩余两组使用等体积的生理盐水。7天后,对LPS和RDV+LPS组的小鼠进行腹腔注射,注射内容为10 mg/kg LPS,用以诱导AKI的出现,对照组和RDV组以相同的腹腔注射方式注射生理盐水。LPS注射12 h后将小鼠处死,采集肾脏组织、血液及尿液。另一种方式为:RDV和RDV+LPS组的小鼠首先给予10 mg/kg LPS处理,1小时后皮下注射25 mg/kg剂量的RDV。LPS注射12 h后,处死小鼠,收集肾脏组织、血液及尿液。我们使用的是第一种给药方式（具体原因讨论有相关说明）。肾组织切片的HE和PAS染色观察RDV对LPS诱导的AKI的作用。ELISA检测不同处理组小鼠尿液标本的Scr、BUN以及尿白蛋白水平。Western blotting检测RDV对肾组织中炎性小体激活以及NF-κB以及MAPK信号通路的作用。ELISA检测不同处理组小鼠血清中的相关促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1 β、IL-12 蛋白的表达。结果:RDV可以选择性抑制LPS诱导的巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活,同时可以抑制炎症巨噬细胞中NF-κB和MAPK信号通路。RDV可以抑制促炎细胞因子在巨噬细胞内的表达,进而抑制巨噬细胞的炎症反应。RDV可以有效抑制AKI小鼠炎症病理状态和改善其肾功能。RDV可能通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来缓解LPS诱导的AKI,从而降低NLRP3的表达和炎性细胞因子的释放。结论:瑞德西韦可以通过NF-κB和MAPK信号通路调节巨噬细胞炎症小体的激活和炎症免疫反应来改善AKI,在临床中可能对AKI患者具有潜在的治疗效果。
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