目的：重性抑郁障碍（Major depressive disorder,MDD）是世界上最常见的精神疾病之一,具有高发病率、高复发率、高致残率的特点,终身患病率为12%。MDD主要表现为情绪障碍、兴趣减退,认知功能受损,甚至出现自杀意念或行为,是严重威胁人类健康的疾病。然而,MDD的异常神经机制仍不清楚。研究表明,MDD是一种脑连接异常的精神疾病,脑网络被认为是阐明MDD生物学机制的最佳解释模型。因此,从脑连接的角度探索MDD的神经病理机制具有重要的科学意义和临床价值。近年来,研究通过静息态功能磁共振（Resting state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI）成像技术结合基于图论的复杂网络分析方法,认识到健康人脑功能网络具备模块化组织结构,这种模块化结构将全脑划分为许多功能系统,这种空间上分离的各个模块内连接密集,但模块间连接稀疏,有利于实现大脑信息传输中的分离与整合,实现了人脑的各种复杂功能,在维持个体的认知和行为能力方面起着至关重要的作用。越来越多的证据表明,健康人脑网络模块化结构在MDD患者中受到破坏,具体原因为涉及高级网络和初级网络的功能系统内部和功能系统之间的连接障碍,进而导致相关认知加工和情绪控制能力的下降。模块功能得以正常发挥,需要落实到具体节点。网络连接器节点在模块化结构扮演重要的角色,它与不同模块紧密连接,对于跨模块的信息传输,维持网络模块之间的功能整合、协调网络完整性方面起着至关重要的作用。研究发现,MDD的模块化结构破坏优先地瞄准主要涉及相交通信和多个认知成分的网络连接器节点。因此,以网络节点为切入点,对MDD脑功能网络模块间整合进行的研究,将更有助与探索疾病相关的模块化改变,从而找到MDD患者脑功能网络系统连接异常模式,这将有助于我们对MDD背后的生物学机制的理解。MDD是一个中度遗传疾病,遗传力在31-42%。越来越多的证据表明,遗传因素脑连接体中起发挥重要的作用,双胞胎研究和全基因组关联研究（GWAS）同时表明,人类大脑中的静息态功能连接是中度或高度遗传的。还有研究发现大脑中的枢纽节点也与遗传有关。遗传-神经影像研究表明,MDD的风险基因通过分子和细胞机制影响大脑结构和功能,这些风险基因与不同的大脑连接模式有关。因此,MDD脑功能网络与基因组学相结合的研究,将为探索MDD脑网络的病理生理机制及其与基因表达的关系提供重要线索。全脑基因表达图谱架起了脑网络和转录组之间的桥梁。艾伦人类大脑图谱（AHBA）微阵列数据集可以被映射到与人类成像数据相同的解剖空间,这使得探索全基因组转录的分子机制如何与大脑f MRI连通性相关成为可能。目前AHBA微阵列数据集已被用于识别与人类神经成像相关的转录组,表明基因表达和功能相关环路之间存在关联。结合神经成像和艾伦人脑图谱基因转录数据,已有研究探索了多种精神疾病相关脑结构和功能异常与基因表达之间的关联。但目前还没有研究使用转录组学-神经成像相关分析来探索与MDD患者脑功能网络模块化结构改变有关的基因表达。本研究将建立连接组学和转录组学的融合模型。首先通过基于系统的参与系数（Participation coefficent,PC）的方法,探索MDD患者脑功能网络系统连接的异常模式;然后结合AHBA全基因表达数据,进一步探索MDD患者脑功能网络系统连接异常模式与基因表达谱之间的关联,为探索MDD的病理生理机制提供新视角和新思路。方法：本研究共收集18-45岁被试559人,其中MDD患者262人,性别、年龄相匹配的的健康对照（Healthy Control,HC）297人。第一部分:用静息态功能核磁技术构建皮层功能网络,通过基于系统的PC方法,进行PC组间比较,找到PC差异性脑区,明确MDD患者脑功能网络系统间功能整合的改变。进一步以PC异常脑区为种子点,分别分析它们与其他模块、脑区之间功能连接（Functional connectivity,FC）在两组被试间的差异,明确MDD患者脑功能网络系统连接异常模式。本研究进一步在MDD患者中进行脑网络指标（PC、FC）与行为指标（包括病情严重程度、认知损害程度和病程）的相关性分析,明确MDD脑功能网络系统连接异常模式与临床症状之间的关系。第二部分:将脑网络指标（PC、FC）分别与AHBA的全基因表达数据集进行相关性分析。使用偏最小二乘回归分析分别建立病例-对照PC值、病例-对照FC值与AHBA基因数据的偏最小二乘回归模型,以找到PC改变模式和FC改变模式的相关基因。并进一步对PC和FC改变贡献较大的相关基因进行GO和KEGG富集分析,明确相关基因的分子和生物功能。结果：第一部分:（1）MDD患者双侧视觉网络内存在PC增高连接器节点,包括右侧初级视觉皮层（V1）,左侧第二视觉区（V2）、双侧第三视觉区（V3）,左侧第三视觉辅助区（V3A）,双侧腹内侧视觉区（VMV3、VMV2,VMV1）、右侧后纹皮层（Pro S）和右侧海马旁回1（PHA1）,PFDR＜0.05;（2）MDD患者视觉网络PC增高的连接器节点在VIS内部FC下降,在VIS外部与默认网络（DMN）、额顶网络（FPN）、腹侧注意网络（VAN）和边缘网络（LIM）的FC增加,与感觉运动网络（SMN）的FC下降,PFDR＜0.05。MDD患者视觉网络PC增高的连接器节点,在VIS网络内部主要为V1、V2、V3和VMV之间以及它们和第六视觉区（V6）、Pro S等之间的FC下降;在VIS网络外部主要与DMN的双侧s32、双侧眶额复合体（OFC）、双侧眶额复合体外侧区（13I）,右侧额极（10d）,VAN的左侧岛盖部额下回4（FOP4）,FPN的左侧前额叶背外侧区（9-46和46）,LIM的双侧海马（H）等脑区的FC增加,PFDR＜0.05。（3）视觉网络内部节点之间FC与HAMD-17的总分或各项因子分呈显著负相关,相关性最显著的组合为:右侧VMV2-右侧Pro S之间的FC与核心抑郁因子得分呈显著负相关,相关系数R=-0.205,PFDR＜0.0002;右侧Pro S与右侧V3之间的FC与HAMD分呈显著负相关,相关系数R=-0.201,PFDR＜0.0003等。视觉网络内部左侧V2-左侧Pro S、左侧V2-左侧VMV1的FC值与MCCB中的M8（言语流畅性得分）分别呈显著正相关（相关系数分别为R=0.276,PFDR=0.0425;R=0.273,PFDR=0.0425）。第二部分:（1）与PC改变相关的PLS1（PLS回归的第一个分量）解释了MDD的PC改变模式的21.0%的变异（置换检验,P＜0.05）,无余PLS成分。PLS1具有VIS区域高表达特征的转录模式与MDD的PC异常模式存在显著的关联。该成分对应的基因在空间分布上的表达值权重与MDD的PC异常模式存在显著的空间正相关（R=0.46,P＜0.0001）。对PLS1基因列表按照权重由大到小排序,选取基因权重绝对值大于5的基因为贡献最显著的基因列表,以进行富集分析。（2）与VIS连接异常模式的相关PLS1（PLS回归的第一个分量）解释了MDD的VIS连接改变模式的23.5%的变异,（置换检验,P＜0.0001）,无余PLS成分。PLS1代表了具有视觉网络区域低表达特征的转录模式与MDD的VIS连接异常模式之间的关联。该成分对应的基因在空间分布上的表达值权重与MDD的VIS连接异常模式存在显著的空间正相关（与每一条连接的相关系数R=0.32~0.66,所有P＜0.0001）。对PLS1基因列表按照权重由大到小进行排序,选取基因权重绝对值大于5的基因为贡献最显著的基因列表,以进行富集分析。（3）PC异常模式相关基因富集:GO注释表明,细胞成分主要与轴突有关,在分子功能中主要与蛋白结合有关,在生物进程中主要与“跨突触信号”、“离子转运调节”和“细胞投射组织调节”等多种生物进程有关。主要参与“癌症的途径”、“谷氨酸能突触”和“RAS信号通路”等KEGG通路。（4）VIS异常模式相关基因富集:GO注释表明,细胞成分中主要与轴突有关,在生物进程中主要与“金属离转运”、“离子转运调节”和“离子的稳态”等多种生物进程有关,无分子功能术语。主要参与“癌症的途径”和“钙信号通路”、“谷氨酸能突触”等KEGG通路。（5）PC异常模式和VIS连接异常模式相关基因比较:由于MDD的PC改变模式与MDD的VIS连接异常模式的相关基因列表中贡献显著的基因存在高度一致（两者有847个显著贡献的基因相同,其中相同基因占PC改变模式显著贡献基因的95.3%（847/889）,占VIS连接异常模式显著贡献基因的41.2%（847/2055））。对于MDD患者脑功能系统连接改变模式来说,基因表达权重方向高度一致。两者GO注释的20条通路中两者有8条通路相同,其中7条在前10通路中,主要为“轴突”、“跨突触信号”“离子转运调节”等;两者的KEGG通路有4条通路相同:“癌症的途径”和“谷氨酰胺突触”、“钙信号通路”和“轴突导向”。结论：本研究使用大样本的数据,利用高分辨率连接分析框架,通过PC的方法,我们找到MDD患者脑功能网络系统连接异常模式,MDD患者视觉网络表现出高度的网络间整合,主要表现为VIS（初级网络）和高级网络（DMN、FPN和VAN）广泛整合,VIS和LIM高度整合,这意味MDD的脑功能网络组织结构存在去分化现象;MDD患者脑功能网络信息处理灵活性下降及情感调节障碍,可能与MDD存在的认知改变和情感障碍有关。VIS和初级网络（SMN）整合下降,这意味着初级感知信息交互障碍。视觉网络内部整合下降,这说明视觉网络模块化分离程度减弱,并且发现这种改变与MDD患者抑郁严重程度有关,与MDD患者言语流畅性下降有关。此外,本研究发现MDD患者脑功能网络系统连接异常模式与突触、跨突触传递和离子转运等生物过程的基因表达模式显著相关,揭示了MDD患者静息状态下宏观大尺度脑功能网络系统连接异常的分子生物学基础,为突触相关通路和离子转运相关通路与抑郁症病理生理学有关的研究观点提供了影像学-转录组学新证据。