【摘 要】
:
喜树碱(Camptothecin,CPT)是从我国特有的珙桐科植物喜树(Camptothecin acuminata)中分离出来的具有抗肿瘤活性的五环生物碱,是唯一具有选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的抑制剂,主要应用于骨癌、卵巢癌、白血病等恶性肿瘤的治疗。然而喜树碱的水、脂溶性差,高毒性以及低生物利用度,影响其在临床上的应用。基于喜树碱的构效关系,本文设计并合成了一系列喜树碱氨基酸酯衍
论文部分内容阅读
喜树碱(Camptothecin,CPT)是从我国特有的珙桐科植物喜树(Camptothecin acuminata)中分离出来的具有抗肿瘤活性的五环生物碱,是唯一具有选择性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的抑制剂,主要应用于骨癌、卵巢癌、白血病等恶性肿瘤的治疗。然而喜树碱的水、脂溶性差,高毒性以及低生物利用度,影响其在临床上的应用。基于喜树碱的构效关系,本文设计并合成了一系列喜树碱氨基酸酯衍生物和喜树碱芳香酯衍生物以及构建以喜树碱为模型药物的氧化锌纳米给药系统,已达到改善喜树碱水溶性、增加药物半衰期、降低毒性、提高药物生物利用度。主要研究内容如下:1、在20位羟基上引入丁二酸基团来增加喜树碱的水溶性,增强内酯环的稳定性,并以丁二酸为连接桥,引入不同的L-氨基酸酯得到一系列喜树碱氨基酸类衍生物,另外和取代苯酚类化合物缩合得到了五个芳香脂类喜树碱衍生物。利用红外(IR)、核磁共振(NMR)以及质谱(MS)等进行了结构确证。采用MTT法进行了目标衍生物体外细胞毒活性实验,结果表明衍生物XS-2,XS-4,XS-5,XS-9,XS-10,XS-13和XS-15对人肝癌细胞(Hep G2)和人结肠癌细胞(SW480)具有与喜树碱相近的抑制性。2、由于喜树碱的稳定性差,且药物选择性低会导致其对邻近健康组织具有损害作用,因此以喜树碱为模型药物,采用化学性质稳定,无毒性,具有良好生物相容性、非免疫原性和载药量高的氧化锌纳米粒进行载药,以实现靶向给药,提高药物利用率和特异性结合肿瘤细胞的效果。首先合成了空白氧化锌纳米粒,其次用N-乙酰-L-半胱氨酸进行氧化锌纳米粒功能化封端,最后使用化学合成方法将喜树碱与N-乙酰-L-半胱氨酸氧化锌纳米粒相结合。通过红外光谱仪对N-乙酰-L-半胱氨酸氧化锌纳米粒进行了结构确证。采用电位及粒径分析仪、扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)、X射线衍射(XRD)等对其进行表征。结果表明,N-乙酰-L-半胱氨酸氧化锌纳米粒的平均粒径为70 nm,可通过增强渗透和滞留效应(EPR)在肿瘤细胞中聚集;纳米粒在水溶液中呈现近球状形态,且纳米粒具有清晰可辨的内层和外层结构;通过XRD图谱可知,表面改性对氧化锌纳米粒的晶体结构没有影响。采用经典的MTT法测定其对人肺癌细胞A549体外细胞毒活性以及溶血实验来分析纳米粒的生物相容性,测试中发现药物具有较低的溶血性以及较高的细胞毒活性。通过以上一系列研究说明了喜树碱20位衍生物和氧化锌纳米粒载药具有良好的细胞毒活性,通过对喜树碱的结构修饰及载药,增加其水溶性,降低药物毒性,延长药物半衰期以及达到靶向给药的作用。
其他文献
胺类化合物是具有生物活性化合物的重要骨架,广泛应用于医药、农药、染料及聚合物等的合成。因此如何简单、高效合成胺类化合物一直是有机合成化学研究的重点。近年来,氢转移还原反应由于具有反应条件温和、操作简单、原子经济性高及对实验设备要求不高等优点,成为了有机合成研究领域的热点。本论文基于课题组前期研究成果—1,3,2-氧氮硼杂环噁唑啉硼烷络合物还原体系,研究了硝基芳烃和亚胺类化合物在该还原体系下的氢转移
深海浊积水道体系是海底扇体系中最重要的储层类型之一,也是当今世界重点勘探开发的热点领域。虽然近年来国内外学者就深海浊积水道体系的沉积构型模式开展了大量的研究工作,但是对于水道体系的构型单元级次划分标准、各级次构型单元的叠置样式、空间演化模式以及内部砂体的展布规律等方面仍存有很多疑问及分歧。本研究以西非尼日尔三角洲某研究区为例,综合运用研究区深层-浅层地震、测井、岩心资料,厘定了深海浊积水道体系构型
随着人们对于能源需求的日益扩大和对环境保护必要性的认识提高,传统化石能源已不能满足实际现状的应用。发展新型的具有应用前景的能源以及能源转换新技术已经迫在眉睫。氢能是一种理想的新型二次能源,通过电解水制备高纯氢气是氢能的一种有效方法。水的电解由阴极的析氢反应和阳极的析氧反应两个半反应构成,但是直接电解水所需的势垒较高,在实际应用中会造成大量的电力损耗,影响了电解水制氢在实际过程中的应用,因此需要开发
深水海底扇内部蕴藏着十分丰富的油气资源,如何高效开发海底扇油气藏已成为当今油气勘探开发的热点,而开展海底扇体系沉积演化及砂体分布规律的研究是解决这一问题的重要基础。本研究以西非尼日尔三角洲盆地E油藏深水沉积体系为例,在地震沉积学、沉积岩石学及深水层序地层学等理论指导下,综合运用研究区深层地震、测井资料,完成了深水沉积体系演化模式的建立,并结合基于中国甘南深水水道露头建立的水道沉积演化模式,最终完成
采用面积折算法对北京大兴旧宫装配式建筑工程新建房屋装修垃圾进行估算,用蒙特卡洛模拟分析翻新周期,并预估翻新垃圾年产量;对惰性装修垃圾污染物特征分析,并提出了针对北京市装修垃圾的管理建议。具体结果为:住宅区新装修垃圾量为164.08 t,相对误差约为9.58%。运用Oracle Crystal Ball进行蒙特卡罗模拟分析,进行20000次模拟可知,北京市住宅建筑翻新周期为7~10年;并进行未来翻新
渤南洼陷位于沾化凹陷的中部,在沙四上亚段沉积时期,渤南洼陷受构造演化及古地貌特征的控制,渤南洼陷北部陡坡带发育了大量的砂砾岩扇体,前人对其开展的基础研究较多,但优质储层的形成机理尚不明确,不同砂体类型与储层微观特征的关系未明确,不同砂体的储层微观孔隙结构特征尚未明确,不同微观特征的孔渗特征对优势储层的贡献仍待进一步研究。为此,吸收前人研究成果的前提下,广泛查阅文献,本次研究以储层地质学、沉积岩石学
紫杉醇(Paclitaxel,PTX)作为最有效的一线化疗药物,已经被广泛用于治疗各种类型的癌症。但由于紫杉醇水溶性差,且对癌细胞缺乏选择性,其现有制剂具有较为严重的毒副作用,大大限制了其在临床上的应用。因此,急需开发出一种对紫杉醇具有显著增溶作用,并且对肿瘤组织具有高度靶向性的给药系统。本论文以羟丙基-β-环糊精为母体,在其结构中引入生物素和精氨酸,设计一种对肿瘤组织具有主动靶向性,对细胞膜具有
油气田开发过程中一方面要处理产出污水,一方面需要消耗大量的淡水资源去配制增产改造液,该论文针对塔河油田产出水处理困难,水力压裂淡水资源消耗大的问题,开发了可以用高矿化度产出水配制的压裂液体系,可以实现塔河油田废水的重复利用,从根本解决塔河油田产出水处理困难和水力压裂中淡水资源匮乏的困难,实现塔河油田的高效、绿色开发。本文优选了耐盐单体(AMPS)、阳离子单体(DMC)、丙烯酰胺(AM)和丙烯酸(A
源-汇理论为研究陆相湖盆提供了全新的思路。岱海断陷湖盆陡坡带发育完整的源汇系统-半滩子体系。基于无人机三维地貌建模技术,结合野外露头考察,在沉积学和地貌学理论的指导下,从源汇角度定量分析半滩子源汇系统地貌形态特征及其控制因素,并建立现代断陷湖盆陡坡带源汇系统沉积模式。在此基础上指导准噶尔盆地玛湖凹陷三叠系百口泉组源汇沉积特征分析,并进一步对比古今陆相湖盆源汇体系沉积特征,讨论构造和气候对源汇体系沉
岩石是自然界中一种重要的工程建设材料,广泛存在于诸如隧道开挖、核废料深层掩埋、油气藏开发、深部地下防护等工程。受工程地质、水文地质及工程扰动条件等复杂因素的影响,岩石会产生变形破坏,进而导致各种工程灾害。作为一种非均质多孔介质,岩石的微观结构和矿物组成决定了其宏观力学特性。以岩石微观图像为基础,孔隙尺度重建模型为载体,数值模拟技术为手段,研究岩石微观结构参数对其力学性质的影响,对工程实践具有重要的