牙周炎和炎症性肠病的双向因果关联:两样本孟德尔随机化研究

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目的:牙周炎(periodontitis,PD)是发生于牙周组织的一种慢性多因素致病的炎症性疾病,其特征是包括牙周韧带和牙槽骨等牙齿支持组织的渐进性破坏,其致病因素涉及特定的细菌病原体、破坏性的宿主免疫反应和吸烟等不良习惯以及环境因素等之间的复杂动态相互作用。炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一类胃肠道慢性炎症性疾病。在临床分类上分为:溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和未分类的炎性肠病(IBD-unclassified)。现今广泛接受的IBD的发病机制是该疾病的易感宿主与肠道微生物的相互作用以及自身免疫系统的异常激活。近些年的研究发现,牙周炎与炎性肠病的发生发展存在显著的相关性。与健康人相比,IBD患者发生牙周炎的可能性明显更高,其临床附着丧失情况更为严重,牙周袋平均探诊深度增加,牙周治疗需求更高,然而目前两者间的因果关联性以及关联方向仍存在争议。本研究旨在应用孟德尔随机化方法,通过牙周炎和炎症性肠病的遗传工具,从遗传层面进行牙周炎与炎症性肠病的双向因果推断。研究方法本研究使用炎症性肠病(6376名患者,其中4320名为溃疡性结肠炎患者,2056名为克罗恩病患者,以及210,300名对照)和牙周炎(12,289名患者,以及22,326名对照)全基因组关联研究(GWAS)的遗传变量及汇总统计数据进行了双样本双向孟德尔随机化(MR)分析。首先采用反方差加权(IVW)法将每个单核苷酸多态性(SNP)的因果效应估计进行汇总合并,并作为主要统计结果;然后采用MR-Egger法、加权中位数法、加权MBE法等方法对IVW法的结果进行验证。异质性检验根据MR-Egger模型和IVW模型并以Q检验进行验证,通过漏斗图直观展示;多效性检验结合MR-Egger截距和离群值法检验定量判断;敏感性分析根据留一法并通过森林图直观展示。所有统计分析使用R软件,均为双侧检验,以P≤0.05为检验水准,主要效应指标包括Beta值,P值,Se值,优势比OR以及OR的95%置信区间(CI)。结果:MR研究结果显示,在IVW分析中,基因决定的牙周炎对溃疡性结肠炎(OR=0.998,95%CI:0.902-1.104,P=0.97)和克罗恩病(OR=0.890,95%CI:0.77-1.52,P=0.20)没有因果效应,MR-Egger法、加权中位数法、加权MBE法也得到了类似的结果(P均大于0.05),证明了IVW法结果的稳定性。此外,在反向MR分析中,同样没有发现溃疡性结肠炎对牙周炎(OR=0.937,95%CI:0.859-1.022,P=0.14)和克罗恩病对牙周炎(OR=1.026,95%CI:0.955-1.102,P=0.48)的显著因果效应,MR-Egger回归、加权中位数和加权模式方法的结果与IVW方法的结果一致。异质性检验、多效性检验及敏感性分析显示工具变量不会对结果造成偏倚。结论:尽管观察性研究报道了牙周炎与炎症性肠病之间的显著相关性,本研究未发现牙周炎与炎症性肠病之间的双向因果关联。
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