【摘 要】
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Tau蛋白是一种微管相关蛋白,具有促进微管组装并保持其稳定的作用。Tau蛋白分子中包含多个由不同激酶和酯酶调节的Thr/Ser磷酸化位点,这些位点的磷酸化与去磷酸化能够调节Tau蛋白与微管的亲和性。当Tau蛋白过度磷酸化时,与微管的亲和力下降,导致微管组装受损,微管解聚,同时过度磷酸化的Tau蛋白容易聚集形成缠结丝,影响胞内运输及细胞结构,导致Tau病理的发生。Akt/GSK-3β信号通路对调节T
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Tau蛋白是一种微管相关蛋白,具有促进微管组装并保持其稳定的作用。Tau蛋白分子中包含多个由不同激酶和酯酶调节的Thr/Ser磷酸化位点,这些位点的磷酸化与去磷酸化能够调节Tau蛋白与微管的亲和性。当Tau蛋白过度磷酸化时,与微管的亲和力下降,导致微管组装受损,微管解聚,同时过度磷酸化的Tau蛋白容易聚集形成缠结丝,影响胞内运输及细胞结构,导致Tau病理的发生。Akt/GSK-3β信号通路对调节Tau蛋白的磷酸化具有重要作用,但其上游调节机制尚不清楚,最新的研究显示PARP-1可能是Akt/GSK-3β的上游调节因子。本研究拟使用PARP-1的激活剂MNNG及其抑制剂PJ34改变PARP-1活性,探讨了PARP-1在Tau蛋白磷酸化与功能调节中的作用以及内在机制。 在细胞水平,分别用10μM MNNG单独处理、10μM MNNG与2μM PJ34司隔2h处理HEK293/Tau441细胞24h,通过免疫印迹方法检测PARP-1Akt GSK-3β表达及活性改变和Tau蛋白磷酸化水平变化。结果显示：（1）与对照组相比,MNNG显著增强PARP-1对自身的PAR修饰,激活PARP-1（p＜.01）,而PJ34补充组, PARP-1活性明显恢复（p＜0.01）；（2）与对照组相较,MNNG处理显著降低Akt的活性位点Ser473磷酸化,下调Akt活性（p＜0.01）,与MNNG组比较,MNNG+PJ34组Akt活性有明显回升（p＜0.05）；（3）MNNG处理显著抑制GSK-3β负向活性位点Ser9的磷酸化,上调GSK-3β活性（p＜0.01）,与MNNG组相比,PJ34则降低GSK-3β活性（p＜0.05）；（4）免疫印迹结果表明,MNNG处理导致受GSK-3β调节的Tau蛋白在Thr205、Thr231、Ser396等位点磷酸化水平显著升高（p＜0.01）,反之通过PJ34降低PARP-1的活性,则减弱上述位点的磷酸化水平,但MNNG却显著下调受Akt调节的Tau蛋白Ser214位点磷酸化水平（p＜0.01）,而PJ34处理则能明显逆转MNNG的作用（p＜0.05）。 在动物水平,分别用22.5mM MNNG8μL或30mM MNNG6μL+2mM PJ342μL间隔2h于昆明小鼠右侧脑室定位注射给药,进行水迷宫和高架十字迷宫试验,结果表明：（1）MNNG组小鼠到达平台所需时间较对照组显著延长（p＜0.01）、搜索平台路径杂乱无序、目标象限停滞时间明显较短（p＜0.05）,而补充PJ34的小鼠,其水迷宫各项指标成绩有明显改善（p＜0.05）；（2）MNNG小鼠进入开臂次数增多（p＜0.05）,停留时间长（p＜0.05）,在闭臂停留时间短（p＜0.05）,PJ34则可对抗MNNG的作用；（3）用免疫印迹的方法检测小鼠海马组织PAR-1、Akt、GSK-3β活性以及Tau蛋白磷酸化水平,研究结果与细胞水平结果相一致。以上结果说明：MNNG激活PARP-1,并可能通过Akt/GSK-3p信号级联导致Tau蛋白的过度磷酸化,进而影响小鼠的空间认知功能与情绪调控。本研究为Tau蛋白磷酸化的上游调节机制提供了新的数据资料,为治疗Tau蛋白异常相关疾病提供了新的理论依据。
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