【摘 要】
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目的:紫杉醇（PTX）是一种广泛应用于临床的化疗药物,在治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等方面发挥着至关重要的作用。但是紫杉醇水溶性差,缺乏对肿瘤细胞的靶向性,导致传统紫杉醇制剂临床使用时常产生心脏毒性、骨髓抑制、超敏反应等副作用。丝素蛋白（SF）来源于桑蚕丝,拥有生物相容性好、易于表面修饰等优点,是疏水性药物的理想载体。生物膜包裹纳米粒子是一种新型纳米给药系统,它将各种类型的生物膜包裹在纳米粒子表面,可
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目的:紫杉醇（PTX）是一种广泛应用于临床的化疗药物,在治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等方面发挥着至关重要的作用。但是紫杉醇水溶性差,缺乏对肿瘤细胞的靶向性,导致传统紫杉醇制剂临床使用时常产生心脏毒性、骨髓抑制、超敏反应等副作用。丝素蛋白（SF）来源于桑蚕丝,拥有生物相容性好、易于表面修饰等优点,是疏水性药物的理想载体。生物膜包裹纳米粒子是一种新型纳米给药系统,它将各种类型的生物膜包裹在纳米粒子表面,可使纳米给药系统具有生物膜的独特生化性质。大肠埃希菌分泌的细菌外膜囊泡（OMVs）可抵御胃酸破坏,并黏附在肠道表面。本文以丝素蛋白为药物载体,采用紫杉醇诱导丝素蛋白自组装方法,制备紫杉醇丝素蛋白纳米颗粒（PTX-SF-NPs）,并探究丝素蛋白与紫杉醇自组装机制。而后利用大肠埃希菌外膜囊泡对纳米粒子进行包裹,构建生物膜包裹的紫杉醇丝素蛋白纳米粒（OMV-NPs）,以改善紫杉醇的生物利用度,减少副作用,实现紫杉醇的口服给药。方法:通过脱胶-溶解-透析步骤提取丝素蛋白。采用荧光猝灭法对丝素蛋白和紫杉醇的作用机理进行研究。通过紫杉醇诱导丝素蛋白自组装制备PTX-SFNPs。以粒径和包封率为指标,调整紫杉醇质量、丝素蛋白浓度、搅拌时间以及超声时间等,进行单因素考察,然后采用星点设计-响应面法,确定PTX-SF-NPs的最佳制备方法。对最佳制备方法得到PTX-SF-NPs的进行表征。提取和纯化大肠埃希菌的外膜囊泡,通过高压共挤出法制备OMV-NPs。通过体外释放实验确定OMV-NPs的释药特点。采用MTT法测定OMV-NPs的细胞抑制率,进行AOEB双染色实验测定OMV-NPs对细胞凋亡的影响。以紫杉醇原料药做为对照,进行OMV-NPs体内相关评价,包括其在大鼠体内的血药浓度变化,在荷瘤鼠体内组织分布研究,以及体内抗肿瘤活性研究。结果:明确了紫杉醇和丝素蛋白的相互作用类型,发现疏水作用力和氢键在结合过程中发挥了主要作用。成功通过自组装法制备PTX-SF-NPs,并得到最佳制备方法。采用最佳制备方法,制得PTX-SF-NPs平均粒径164.8±2.6 nm,电位-14.8±1.74 m V。PTX-SF-NPs能够持续释放药物并具有p H响应释放、GSH响应释放特性。透射电镜结果表明OMV-NPs成功制备,粒径199.8±2.8 nm,电位为-17.8±1.3 m V。OMV-NPs在人工胃液中前期累计释放较低,短时间内可起到保护作用。体外细胞实验结果表明PTX-SF纳米粒和OMV-NPs对肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤活性。体内研究表明,OMV-NPs能有效地改善紫杉醇的生物利用度,延长紫杉醇在体内的作用时间,降低胃部的吸收,增加肿瘤组织的浓度,并显著抑制了肿瘤的生长。结论:本课题成功构建出一种生物膜包裹的紫杉醇丝素蛋白纳米粒,并确定了紫杉醇与丝素蛋白自组装的机制。这种纳米粒给药系统是一种稳定的、具有缓释效果的紫杉醇口服制剂,能够有效提高紫杉醇生物利用度,提高抗肿瘤活性,降低不良反应。
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