【摘 要】
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肺癌是目前发病率和死亡率最高的癌症类型之一。肺癌起源于呼吸道上皮细胞,分为两大类,包括小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）和非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）。非小细胞肺癌可进一步分为3种主要亚型:腺癌、鳞癌和大细胞癌,且其占所有肺癌发病率的85%。虽然有许多靶向药物可对NSCLC患者进行化疗,但NSCLC患者的五年总存
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肺癌是目前发病率和死亡率最高的癌症类型之一。肺癌起源于呼吸道上皮细胞,分为两大类,包括小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）和非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）。非小细胞肺癌可进一步分为3种主要亚型:腺癌、鳞癌和大细胞癌,且其占所有肺癌发病率的85%。虽然有许多靶向药物可对NSCLC患者进行化疗,但NSCLC患者的五年总存活率仍然低至16%,因为多数患者会产生耐药性。因此,通过代谢通路的研究有助于鉴定新型代谢弱点作为潜在的药物靶点。线粒体离子肽酶1（lon peptidase 1,mitochondrial,LonP1）是一种ATP依赖的核基因编码,在人体中广泛表达的蛋白酶。其具有多种功能,是一种维持线粒体内环境稳态的重要因子。我们发现LonP1在肺癌组织表达显著高于癌旁组织。于是,本研究用NSCLC细胞系建立LonP1低表达细胞,发现细胞增殖减缓。代谢组学分析表明,敲低LonP1后,肺癌细胞中的中心碳代谢、嘌呤和嘧啶核苷酸合成下调。为了进一步明确LonP1介导的代谢重编程,采用稳定同位素标记的葡萄糖、天冬氨酸、丝氨酸和甘氨酸等进行示踪分析,结果发现LonP1低表达重塑细胞代谢,下调葡萄糖来源的三羧酸循环、天冬氨酸代谢和嘧啶核苷酸合成通路,将糖酵解切换至丝氨酸-甘氨酸通路,且下调线粒体叶酸循环而上调胞浆叶酸循环。这些结果表明肺癌细胞的线粒体在敲低LonP1下受损,胞浆代谢通路出现代偿性上调。综上所述,LonP1主要通过重塑线粒体代谢网络,从而改变细胞代谢模式,促进非小细胞肺癌细胞的增殖。
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