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背景:我国约10.8%的人患慢性肾脏病(CKD),其最主要的病因是原发性肾小球肾炎。它的首要类型IgA肾病是导致终末期肾病(ESRD)的主要病因之一。IgA肾病进展的危险因素包括年龄、尿蛋白定量、血压、肾功能和肾组织病理程度(MEST-C)等。伴肾功能不全(指CKD 3-4期,即估算肾小球滤过率在15-59ml/min per 1.73m~2之间)并且尿蛋白定量≥0.75-1.0 g/24 h的IgA肾病患者的肾功能快速恶化,预后较差,是临床治疗的难点。目前,是否应该应用激素(CS)或免疫抑制剂治疗伴肾功能不全且尿蛋白定量≥0.75-1.0 g/24 h的IgA肾病患者还存在争议。目前尚无足够的RCT研究证据表明免疫抑制治疗可以减缓肾功能不全IgA肾病患者的肾脏进展,但有很多回顾性研究的结果提示免疫抑制剂可以减缓伴肾功能不全的IgA肾病患者的肾功能恶化。不过,大家担忧的是,免疫抑制治疗相关不良事件的发生率在伴肾功能不全的患者中显著增加。因此,对此类患者的治疗,指南推荐以肾素血管紧张素系统(RAS)阻滞剂降低尿蛋白、延缓肾脏进展为主。但由于对RAS阻滞剂相关不良事件的担忧,在80%的伴肾功能不全的患者中未能应用。同时,肾功能不全的IgA肾病患者如果未接受CS或免疫抑制剂治疗,肾功能会快速恶化。因此,探索安全有效的治疗方案以延缓这类患者的肾功能进展是当前亟待解决的临床问题。目的:基于对IgA肾病患者伴估算肾小球滤过率(eGFR)在15-59 ml/min per 1.73m~2并且尿蛋白定量≥0.75-1.0 g/24 h时是否应用免疫抑制治疗及使用何种免疫抑制剂的争议,本研究从两个部分进行探讨。第一部分,我们拟通过系统综述及荟萃分析,对已有文献进行总结,回答IgA肾病伴肾功能不全(指CKD 3-4期,即e GFR在15-59 ml/min per 1.73m~2之间或血清肌酐≥2 mg/dl)且尿蛋白定量≥0.75 g/24 h的患者是否应该应用免疫抑制治疗的问题。第二部分,我们拟通过回顾性队列研究,对我中心IgA肾病患者伴e GFR在15-59 ml/min per 1.73m~2并且尿蛋白定量≥1.0 g/24 h时的两种常用治疗方案—CS联合环磷酰胺(CTX)和CS联合吗替麦考酚酯(MMF)的有效性及安全性进行探讨。方法:1.第一部分:通过英文检索词包括“Glomerulonephritis,IGA”、“Berger’s Disease”、“Glomerulonephritides,IGA”、“Bergers Disease”、“IGA Glomerulonephritis”或“IGA Nephropathy”等,在Pub Med等数据库进行检索。检索从建库开始至2021年5月14日之间,所有发表的有关应用不同治疗方案治疗IgA肾病患者的疗效分析的相关研究。筛选符合纳入标准(如文章中所有纳入患者为e GFR在15-59 ml/min per1.73m~2或肌酐≥2 mg/dl并且尿蛋白定量≥0.75 g/24 h的原发性IgA肾病患者)和排除标准(如综述和个案报道)的文献。文献质量评估使用Newcastle-Ottawa质量评估(NOS)量表完成。同时从纳入文献中提取可用数据,对结局指标(如缓解,ESRD,复合结局,每年GFR下降率及不良事件)进行荟萃分析。2.第二部分:筛选2008年7月至2018年12月期间在西京医院肾脏内科就诊的IgA肾病患者,选取诊断为原发性IgA肾病,同时患者行肾穿刺活检时e GFR在15-59 ml/min per 1.73m~2之间(即CKD 3-4期)并且尿蛋白定量≥1.0 g/24 h,应用最佳的支持治疗、CS联合CTX治疗及CS联合MMF治疗。以复合结局(指e GFR下降≥50%,ESRD或死亡)作为主要终点。次要终点为e GFR下降≥50%,ESRD及每年e GFR下降率。采用单因素及多因素Cox回归分析探讨治疗方案是否影响肾脏复合结局的发生。使用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验来估计患者肾脏存活的累计概率并进行组间比较。结果:1.第一部分,我们最终纳入了6研究共计626名患者。对纳入研究进行荟萃分析的结果显示,相较于支持治疗,以CS为基础的免疫抑制治疗可以防止IgA肾病伴肾功能不全并且尿蛋白定量≥0.75 g/24 h的患者进展至ESRD(RR 0.71,95%CI,0.51-0.99,p=0.04),同时,以CS为基础的免疫抑制治疗还可以使这些患者获得更多的缓解(RR 4.46,95%CI,1.96-10.11,p=0.0004),降低复合结局的发生(RR0.71,95%CI,0.60-0.85,p=0.0001)并且减缓每年e GFR的下降率(MD-4.49,95%CI,-7.64 to-1.34,p=0.005),但会增加这部分患者中不良事件的发生率。荟萃分析结果还显示,与CS单药治疗相比,CS联合免疫抑制剂治疗显著降低了伴肾功能不全且尿蛋白定量≥0.75 g/24 h的IgA肾病患者进展至ESRD(RR 0.75,95%CI,0.59-0.97,p=0.03)的风险及发生复合结局(RR 0.58,95%CI,0.35-0.97,p=0.04)的风险,且不良事件的发生风险的差异在两组之间无统计学意义(RR 1.43,95%CI,0.63-3.23,p=0.39)。2.第二部分,我们最终纳入了267例IgA肾病的患者,其中接受支持治疗的患者有43例,接受CS联合CTX治疗的患者有150例,接受CS联合MMF治疗的患者有74例。所有纳入患者的随访时间的中位数为40.8个月。共有119例(44.6%)患者在随访结束时达到复合结局。支持治疗组、CS联合CTX治疗组和CS联合MMF治疗组5年肾脏存活率分别为35.4%、67.6%及54.5%,10年肾脏存活率分别为6.3%、30.7%及24.8%。与支持治疗相比,CS联合CTX治疗及CS联合MMF治疗显著减少患者进展至e GFR下降≥50%,ESRD,以及发生肾脏复合结局的风险。创建了三个多因素Cox回归模型进行分析,调整了以下因素:年龄、性别、平均动脉压(MAP)、肾组织病理程度、RAS阻滞剂、e GFR以及初始尿蛋白定量的影响后,CS联合CTX治疗(HR 0.467,95%CI 0.291-0.751,p=0.002)仍显著减少肾脏复合结局的发生,但CS联合MMF治疗(HR 0.592,95%CI 0.343-1.021,p=0.059)并不能独立减少肾脏复合结局的发生。生存分析结果显示与支持治疗相比,CS联合CTX治疗显著增加肾脏存活(p=0.010),但CS联合MMF治疗并不能显著增加肾脏存活(p=0.086),CS联合CTX治疗组和CS联合MMF治疗组的肾脏存活不存在有统计学意义的差异(p=0.645)。CS联合MMF治疗组肺炎及因感染而死亡的发生率高于其他组。结论:与支持治疗相比,以CS为基础的免疫抑制治疗(尤其是CS与免疫抑制剂联合治疗),可以显著改善IgA肾病伴有肾功能不全(指CKD 3-4期,即e GFR在15-59 ml/min per 1.73m~2之间)并且尿蛋白定量≥0.75 g/24 h的患者的预后。但其安全性需要根据种族进行讨论。进一步分析不同CS联合免疫抑制剂治疗方案的有效性及安全性,结果显示,与支持治疗相比,CS联合CTX治疗及CS联合MMF治疗均显著减少了IgA肾病伴有肾功能不全的患者发生复合结局的风险。然而,CS联合MMF治疗较CS联合CTX治疗显著增加了IgA肾病伴有肾功能不全的患者因感染死亡的风险。因此,对于肾功能不全且尿蛋白定量≥0.75-1.0 g/24 h的IgA肾病患者,选用CS联合免疫抑制剂治疗,尤其是选用CS联合CTX治疗的有效性优于支持治疗以及其他的免疫抑制方案,同时CS联合CTX治疗也具有更好的安全性。