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研究目的分析肥胖并发糖尿病与双酚A（bisphenol A,BPA）暴露、脂肪组织神经酰胺（ceramide,Cer）和脂肪组织炎症因子水平的关系,探讨肥胖并发糖尿病与环境BPA暴露的相关性,以及脂肪组织神经酰胺在其中的介导作用,为揭示环境BPA暴露引起的代谢综合征发病机制提供人群研究资料。研究方法2018年1月至2020年10月期间,募集在安徽医科大学第二附属医院胃肠外科进行代谢减重手术的肥胖患者200例,收集患者一般信息和临床资料、尿液、血液、手术切除的内脏脂肪组织。根据空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）及既往病史将研究对象分为肥胖并发糖尿病患者（OD）和肥胖非糖尿病患者（OND）两组。采用液相色谱-质谱联用法（liquid chromatography-mass spectrometer,LC-MS）检测患者尿BPA浓度,并用尿肌酐（creatinine,Cr）校正患者尿BPA水平（BPACr）;液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）检测脂肪组织Cer浓度;逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR）检测肥胖患者脂肪组织神经酰胺从头合成酶SPTLC1和SPTLC2的m RNA表达;酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测肥胖患者血清和脂肪组织炎性因子水平。比较OD和OND两组尿BPA水平、血清和脂肪组织炎症细胞因子水平、脂肪组织Cer浓度和Cer从头合成酶SPTLC1和SPTLC2的m RNA表达的差异,分析BPA暴露与炎症因子、脂肪组织Cer浓度和Cer从头合成酶SPTLC1和SPTLC2的m RNA表达的相关性,用Logistic回归分析肥胖患者糖尿病发病与BPA暴露的相关性。结果1.研究对象一般情况根据空腹血糖资料及既往病史,将200例进行代谢减重手术的肥胖患者分为OD组56例,OND组144例。OD组男性26人,女性30人,平均年龄（34.05±8.21）岁;OND组男性48人,女性96人,平均年龄（31.43±7.56）岁。两组患者年龄分布、BMI分布、TC、TG、FPG及FINS比较有统计学差异（P<0.05）。2.肥胖患者尿BPACr、脂肪组织Cer及炎性细胞因子检测结果200例肥胖患者尿BPA总检出率为96%。尿BPA中位数浓度为1.80（0.74,3.52）μg/L,尿BPACr水平中位数为4.30（1.93,7.64）μg/g。200例肥胖患者脂肪组织Cer检出率100%。C18-Cer含量为9.35（6.05,12.94）ng/10mg,C20-Cer含量为10.50（4.58,15.45）ng/10mg,C24-Cer含量为24.63（19.94,29.71）ng/10mg,C24:1-Cer含量为40.31（32.81,49.22）ng/10mg,C16-Cer含量为46.10（39.39,58.37）ng/10mg,总Cer含量为134.37（111.94,156.71）ng/10mg。200例肥胖患者血清IL-1β中位数浓度为71.77（69.49,74.81）pg/m L,血清IL-18中位数浓度为267.52（261.75,278.05）pg/m L;脂肪组织IL-1β中位数浓度为53.96（48.37,66.07）pg/m L,脂肪组织IL-18中位数浓度为219.02（210.01,252.76）pg/m L。3.肥胖患者尿BPACr、脂肪组织Cer及炎性因子与胰岛素抵抗表型相关性尿BPACr与FPG、FINS和HOMA-IR的相关系数分别为0.301,0.451,0.507（P<0.01）;Cer与FPG、FINS和HOMA-IR的相关系数分别为0.310,0.207,0.320（P<0.01）;脂肪组织IL-1β与FPG、FINS和HOMA-IR的相关系数分别为0.425,0.336,0.479（P<0.01）;脂肪组织IL-18与FPG、FINS和HOMA-IR的相关系数分别为0.353,0.325,0.418（P<0.01）。4.肥胖并发糖尿病与肥胖非糖尿病患者BPA暴露水平比较Mann-Whitney秩和检验结果显示OD组患者尿BPA浓度、尿BPACr均高于OND组患者,差异有统计学意义（P<0.01）,统计量分别为-3.566和-4.086。5.肥胖并发糖尿病与肥胖非糖尿病患者脂肪组织Cer含量比较Mann-Whitney秩和检验显示OD组脂肪组织5种Cer水平和总Cer水平与OND组患者相比,除C20-Cer差异无统计学意义外,其余两组间Cer差异均有统计学意义（P<0.05）。6.肥胖并发糖尿病与肥胖非糖尿病患者脂肪组织SPTLC的m RNA表达比较q RT-PCR检测肥胖患者脂肪组织神经酰胺从头合成限速酶SPTLC1、SPTLC2表达,Mann-Whitney秩和检验结果显示OD组患者SPTLC1表达高于OND组（Z=-2.566,P<0.05）,两组SPTLC2表达未见统计学差异。7.肥胖并发糖尿病与肥胖非糖尿病患者血清及脂肪组织炎症因子水平比较OD组血清IL-1β与OND组相比,差异有统计学意义（P<0.01）;OD组血清IL-18与OND组相比,差异有统计学意义（P<0.01）;OD组脂肪组织IL-1β与OND组相比,差异有统计学意义（P<0.01）;OD组脂肪组织IL-18与OND组相比,差异有统计学差异（P<0.01）。8.OD组和OND组BPACr与脂肪组织Cer及从头合成酶m RNA表达的相关性OD组尿BPACr与C16-Cer,C18-Cer,C20-Cer,C24-Cer,C24:1-Cer及总Cer的秩相关系数分别为0.481,0.396,0.165,0.277,0.569和0.590;OND组尿BPACr与C16-Cer,C18-Cer,C20-Cer,C24-Cer,C24:1-Cer及总Cer的秩相关系数分别为0.405,0.353,0.286,0.183,0.470及0.526。OD组患者BPACr与SPTLC1表达的秩相关系数为0.718（P<0.01）,OND组患者BPACr与SPTLC1表达的秩相关系数为0.633（P<0.01）;两组患者BPACr与SPTLC2表达无统计学相关性。9.OD组和OND组BPACr与脂肪组织炎性细胞因子的相关性OD组尿BPACr与脂肪IL-1β和IL-18的秩相关系数分别为0.307,0.603（P<0.01）;OND组患者尿BPACr与脂肪IL-1β和IL-18的秩相关系数分别为0.494,0.443（P<0.01）。10.肥胖患者尿BPACr与HOMA-IR关系的通径分析通径分析结果显示肥胖患者BPACr对HOMA-IR有直接影响和间接影响,脂肪组织Cer与炎性因子是BPACr与HOMA-IR联系的中介,脂肪组织IL-1β含量与HOMA-IR有积极的关联。环境BPA暴露对肥胖患者HOMA-IR影响的直接效应为0.328,通过促进Cer合成,影响脂肪组织IL-1β的含量,从而影响HOMA-IR的效应分别为0.066和和0.044,BPACr暴露对HOMA-IR影响总效应为0.438。11.肥胖患者BPA暴露与糖尿病发病的Logistic回归分析以肥胖患者是否患糖尿病患作为因变量（非糖尿病=0,糖尿病=1）,纳入年龄、BMI、TC、TG及BPACr作为自变量,多因素Logistic回归分析显示BPACr是肥胖患者糖尿病发病的危险因素之一,其中与最低BPACr水平组相比,BPACr>7.64μg/g组患者发病OR值（95%CI）为5.44（1.46,20.29）。结论1.BPA暴露可能是促进肥胖人群胰岛素抵抗和2型糖尿病的危险因素。2.BPA暴露与肥胖患者脂肪组织神经酰胺合成酶表达及神经酰胺含量相关,BPA暴露可能会增加脂肪组织神经酰胺从头合成酶表达,导致肥胖患者脂肪组织神经酰胺的积累。3.BPA暴露促进肥胖患者胰岛素抵抗的发生可能与神经酰胺引起的脂肪组织炎症有关。