论文部分内容阅读
Combretastatin A-4作为微管蛋白抑制剂,对微管聚合和细胞有丝分裂具有很高的抑制活性,同时对秋水仙碱促进的微管聚合有竞争性抑制作用,是第一个正在开发的破坏肿瘤血管系统的抗癌药。科学家为了提高CA-4的活性和降低毒副作用,对其A环,B环及连接两个环的桥键进行修饰,得到一系列CA-4类似物。本文通过整理CA-4类似物的结构与活性数据,选用81个CA-4类似物的结构和活性数据作为样本化合物,这些样本随机地分成训练集和测试集。其中,69个化合物为训练集,用来建立3D-QSAR模型；12个化合物为测试集,用来检验模型。建立的最佳的CoMFA和CoMSIA模型。CoMFA模型的交叉验证系数q2的数值为0.659,相关系数r2为0.976;CoMSIA模型的交叉验证系数q2的数值为0.637,相关系数r2为0.937。模型的预测能力已经通过实验的结果验证。基于已经建立的3D-QSAR模型,我们设计了几个新型CA-4类似物。采用定量构效关系、分子对接、分子动力学等分子模拟技术和手段,研究多种CA-4类似物分子结构与活性之间的关系,抑制剂与微管蛋白之间的相互作用,旨在获得影响抑制剂活性的重要结构,化合物与微管蛋白之间相互作用的机理,从而指导CA-4类似物的设计,结构优化及活性预测,辅助设计和合成更有效的靶向分子药物及更好的治疗癌症。结果表明：1.所建立的3D-QSAR模型可靠,有很高的预测能力2.根据模型设计出的新化合物均比CA-4有更高的抑制活性,并且35d是潜在的高活性抑制剂。3.对接结果表明Tyr202, Va1238, Asp251,Asn258, Lys352, Ala354, Cys241,Thr317, Ile318, Gln247, Thr353,Ala250, Leu242, Leu252, Lys254, Leu255,Met259和Ala316是秋水仙碱结合位点重要的氨基酸残基。其中Gln247是形成氢键的重要残基。4.动力学的结果验证了对接结果的可靠性,结合能的计算结果表明,范德华力的贡献对整个结合能的贡献最大。5.3D-QSAR的色块图和动力学的结果均表明在顺式锁定的桥建上近A环的F原子能明显的提高微管聚合活性,在设计新化合物时,我们应该保留这个位置的F。