【摘 要】
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本论文分为帕唑帕尼三聚体杂质的合成研究和4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物的合成研究两个部分。第一部分:帕唑帕尼三聚体杂质的合成研究。帕唑帕尼作为治疗晚期肾细胞癌的药物,其作用机制主要是抑制新血管生成。最新研究发现,帕唑帕尼对复发性肉瘤、转移性非透明细胞肾癌、转移性神经内分泌肿瘤、脂肪肉瘤、晚期软组织肉瘤等都有一定的效果。帕唑帕尼的全合成方法主要为3-甲基-6-硝基-1H-吲唑通
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本论文分为帕唑帕尼三聚体杂质的合成研究和4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物的合成研究两个部分。第一部分:帕唑帕尼三聚体杂质的合成研究。帕唑帕尼作为治疗晚期肾细胞癌的药物,其作用机制主要是抑制新血管生成。最新研究发现,帕唑帕尼对复发性肉瘤、转移性非透明细胞肾癌、转移性神经内分泌肿瘤、脂肪肉瘤、晚期软组织肉瘤等都有一定的效果。帕唑帕尼的全合成方法主要为3-甲基-6-硝基-1H-吲唑通过甲基化、加氢还原后跟2,4-二氯密啶缩合,再甲基化后跟2-甲基-5-氨基苯磺胺缩合得到。而在制备帕唑帕尼的过程中往往会产生某些杂质,三聚体杂质则是其中之一。该杂质分子质量较大（1240）、结构对称且存在较大空间位阻,进而导致合成困难,也为帕唑帕尼的质量分析带来了不便。现有三聚体杂质的合成方法均涉及到原料不易获得,可操作性有待商榷等问题。因此,本论文设计了新的合成该三聚体杂质的路线。目前已完成了具有空间位阻的中间体5-氨基-N-（4-（双（5-氯-2-甲基苯基）甲基）苯基）-2-甲基苯磺酰胺的合成,采用对溴苯甲醛为原料与2-溴-4-氯甲基苯进行格氏反应得到二芳基甲醇,醇再氧化制得二芳基甲酮,再将其与2-溴-4-氯甲基苯偶联得到三芳基甲醇,随后通过还原反应脱去羟基得到三芳基甲烷,再与2-甲基-5-硝基苯磺酰胺偶联得到中间体N-（4-（双（5-氯-2-甲基苯基）甲基）苯基）-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺,还原后得到5-氨基-N-（4-（双（5-氯-2-甲基苯基）甲基）苯基）-2-甲基苯磺酰胺。该方法具有原料廉价易得,操作简便等特点,为帕唑帕尼三聚体杂质的合成开辟了新思路。另外,本论文对中间体N~4-（2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基）-N~4-甲基嘧啶-2,4-二胺进行了修饰,可为帕唑帕尼三聚体杂质的全合成奠定实验基础。第二部分:4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物的合成研究。具有4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物母核的化合物有一定的药理作用,其类似物可应用到药物设计与合成中。本部分以邻氨基苯磺酰胺和DMF衍生物作为原料,甲磺酸为催化剂,合成了一系列新的4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物。这些化合物的合成,有助于类似母核的新药研发。
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