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噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂是抗血小板研究领域的热点,目前该类药物主要包括第一代噻氯匹定,第二代氯吡格雷,联合拜阿司匹林肠溶片,用于PCI术后患者的抗血小板聚集治疗,已被临床指南广泛推荐。然而,氯吡格雷治疗仍存在许多弊端,如个体差异大,部分患者用药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”,与质子泵抑制剂合用时可能会升高不良反应的发生率等等。第三代普拉格雷,临床应用显示:比起氯吡格雷,普拉格雷对血小板聚集功能的抑制作用增强,但造成出血事件的风险却明显偏高。本课题以氯吡格雷为基本模型,利用氘代原理和2位基团改变技术,对噻吩并吡啶类抗血小板聚集药物进行结构改造,得到一系列新型抗血小板药物,以期找到既能发挥药效又能降低毒副作用的新药。我们在前期药物代谢动力学研究中发现DV-127具有较好的药动学优势,因此我们对DV-127的抗血小板作用与潜在肝脏毒性进行深入研究与探讨,结果如下:第一部分:DV-127抗凝血作用初步分析。实验动物为昆明小鼠,雌雄各半,随机分为溶媒对照组（0.5%CMC-Na）、DV-127低剂量组（0.4mg/Kg）、DV-127中剂量组（0.8mg/Kg）、DV-127高剂量组（1.6mg/Kg）、氯吡格雷组（15mg/Kg）。毛细玻管法测定DV-127对凝血时间的影响,结果表明,与溶媒组（102.00±25.29s）比较,DV-127中、高剂量组（201.00±42.54s、219.00±53.01s）,氯吡格雷组（189.00±49.09s）均显著延长了凝血时间（P≤0.01）。断尾法测定DV-127对出血时间的影响,结果表明,与溶媒组（840.00±262.29s）比较,DV-127低、中剂量组（1095.00±335.93s、1164.00±282.06s）无显著性差异（P?0.05）,DV-127高剂量组（1797.00±588.46s）及氯吡格雷组（2259.00±746.60s）能够显著延长出血时间（P≤0.01）。结果表明,DV-127中剂量组在延长凝血时间的同时对出血时间的影响比氯吡格雷小,具有降低出血风险的优势。第二部分:DV-127对血小板功能的影响。雄性昆明小鼠,分组同上;雄性Wistar大鼠,随机分为溶媒对照组（0.5%CMC-Na）、DV-127低剂量组（0.25mg/Kg）、DV-127中剂量组（0.5mg/Kg）、DV-127高剂量组（1.0mg/Kg）、氯吡格雷组（10mg/Kg）。采用玻球法测定血小板黏附功能,Born氏比浊法测定血小板聚集功能,ELISA法测定血小板颗粒（GMP-140、β-TG、5-HT、ATP）释放功能。实验结果显示:1)与溶媒组比（10.48±3.43%）,DV-127低剂量组（7.99±1.43%、P≤0.05）、DV-127中剂量组（7.27±1.55%、P≤0.01）、DV-127高剂量组（6.85±2.10%、P≤0.01）,氯吡格雷组（6.51±1.19%、P≤0.01）能够显著降低血小板黏附率;2)与溶媒组（55.48±10.43%）相比,DV-127中剂量组（42.43±14.42%、P≤0.05）、DV-127高剂量组（39.55±12.44%、P≤0.01）、氯吡格雷组（43.04±9.94%、P≤0.05）显著降低了5min内最大血小板聚集率;3)与溶媒组相比,DV-127各个剂量组能够显著抑制血小板颗粒的释放（P≤0.01）。第三部分:DV-127对血栓形成的影响。采用体内和体外两种血栓模型,实验动物分组同上,建立大鼠体外血栓模型:与溶媒组（6.969±2.227cm）比,DV-127中剂量组（4.719±1.379cm、P≤0.01）、DV-127高剂量组（4.663±1.266cm、P≤0.01）、氯吡格雷组（4.313±1.137cm、P≤0.01）可缩短血栓的长度,同时也可减轻血栓的湿重与干重。角叉菜胶诱导小鼠体内血栓模型,实验结果显示,与溶媒组比,DV-127中剂量组（P≤0.05）、DV-127高剂量组（P≤0.01）、氯吡格雷组（P≤0.05）可以显著缩短24h,48h小鼠尾部血栓长度。第四部分:DV-127对肝脏毒性的初步分析。检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的活性及对肝脏组织病理切片观察,分析DV-127对肝脏毒性的影响。ALT、AST实验结果显示,与溶媒组比,DV-127低、中、高剂量组,氯吡格雷组均无显著性差异（P?0.05）。肝脏组织病理切片显示DV-127组及氯吡格雷组对肝脏组织没有明显影响。结论:DV-127是一种潜在的优良抗血小板药物,可以明显缩短出血时间、降低血小板黏附率,有效抑制血小板聚集与血小板颗粒释放、具有显著的抗血栓形成作用,对肝脏组织无影响。