【摘 要】
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研究发现,δ-受体基因敲除小鼠在保留对吗啡镇痛活性的同时不产生吗啡的耐受性。用δ-受体拮抗剂选择性地封闭δ-受体可大大降低吗啡的耐受性和躯体依赖性。同样,δ-受体拮抗剂也可抑制吗啡精神依赖的产生。药理学测试结果显示,一个兼具μ-受体激动活性和δ-受体拮抗活性的阿片配体具有较低的耐受性、躯体和精神依赖性。在内吗啡肽（Tyr-Pro-Phe/Trp-Phe-NH2）的1、3-位引入侧链具有较大基团的芳
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研究发现,δ-受体基因敲除小鼠在保留对吗啡镇痛活性的同时不产生吗啡的耐受性。用δ-受体拮抗剂选择性地封闭δ-受体可大大降低吗啡的耐受性和躯体依赖性。同样,δ-受体拮抗剂也可抑制吗啡精神依赖的产生。药理学测试结果显示,一个兼具μ-受体激动活性和δ-受体拮抗活性的阿片配体具有较低的耐受性、躯体和精神依赖性。在内吗啡肽（Tyr-Pro-Phe/Trp-Phe-NH2）的1、3-位引入侧链具有较大基团的芳香氨基酸得到的 Dmt-Pro-Xaa-Phe-NH2(Dmt:2,6-dimethyl-L-tyrosine,Xaa:D mp（2,6-dimethyl-L-phenyl-alanine,Tmp（2,4,6-trimethyl-L-phenylalanine）,Trp,etc）是同时具有强μ-受体激动活性和δ-受体拮抗活性的系列阿片分子。Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2（[Dmt1]DALDA）是一个衍生于皮啡肽的对μ-受体具有很高亲和性和选择性的阿片受体激动剂,具有强大的镇痛活性、能够穿过血脑屏障、较高的抗酶解能力和较低的呼吸抑制作用,但是由于和吗啡一样主要作用于μ-受体,长时间给药会产生耐受性。研究表明像[Dmt1]DALDA这样的具有芳香氨基酸-碱性氨基酸-芳香氨基酸-碱性氨基酸序列结构的化合物均具有很强的细胞膜通透性。为研制具有酶解稳定、能够通过血脑屏障、同时具有μ-受体激动活性和δ-受体拮抗活性的系列阿片分子,把[Dmt1]DALDA的结构特点引入到Dmt-Pro-Xaa-Phe-NH2序列中。具体是在[Dmt1]EMs的Pro2上引入氨基或者胍基,Phe4用碱性氨基酸取代,合成内吗啡肽衍生物Dmt-Xaa2-Xaa3-Xaa4-NH2,其中Xaa2是4-位被氨基或者胍基取代的非天然Pro,Xaa3是芳香氨基酸Phe、Tmp或者Trp,Xaa4是碱性氨基酸Arg或者Lys。本文合成了 7个含有碱基侧链基团的脯氨酸衍生物,包括N-Fmoc-4-（cis-Bo cNH）-Pro-OH（C-1）、N-Fmoc-4-（cis-diBoc-guanidyl）-Pro-OH（C-2）、N-Fmoc-4-（tra ns-Boc-NH）-Pro-OH（C-3）、N-Fmoc-4-（trans-diBoc-guanidyl）-Pro-OH（C-4）、N-Fm oc-4-（cis-Boc-aminoethyl）-Pro-OH（C-5）、N-Fmoc-4-（cis-diBoc-guanidylethyl）-Pro-OH（C-6）、N-Fmoc-4-（cis-Boc-aminopropyl）-Pro-OH（C-7）,用合成的脯氨酸衍生物合成了 6个含有碱性侧链的内吗啡肽类似物。化合物的药理活性正在进行中。
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